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目的:
观察散发性乳腺癌组织中侵袭转移相关因子:环氧化酶-2(COX-2),血管内皮生长因子(VEGF),上皮型钙粘附分子(E-cadherin),基质金属蛋白酶-2(MMP-2)以及炎性趋化因子:趋化因子受体5(CCR5),趋化因子受体7(CCR7),趋化因子受体4(CXCR4)的表达,并分析它与乳腺癌临床病理特征的关系,探讨其在乳腺癌发生发展、浸润和转移过程中的生物学作用。
材料与方法:
(一)材料;
收集中国医科大学外科2006年1月-2010年12月间经病理诊断明确的散发性乳腺癌手术切除标本205例,患者均为女性。临床分期按1997年国际抗癌联盟TNM分期。同期收集乳腺纤维腺瘤组织44例和正常乳腺组织15例。所有患者术前均末接受化疗、放疗及其他抗癌治疗。
(二)试剂;
兔抗人COX-2单克隆抗体(工作浓度1:100)、鼠抗人VEGF单克隆抗体(工作浓度1:100)、,正常山羊血清封闭液购自武汉博士德公司;LI-9032/9033 DAB显色试剂盒购自北京中杉金桥生物技术有限公司。
(三)方法;
应用免疫组化法检测205例散发性乳腺癌,44例乳腺纤维腺瘤和15例正常乳腺组织中COX-2,VEG]F,E-cadherin,MMP-2和CCR5,CCR7,CXCR4蛋白的表达情况,并对上述结果与乳腺癌临床病理特征之间的关系进行分析。
(四)统计学处理;
应用SPSS16.0统计软件包处理数据。COX-2,VEGF,E-cadherin,MMP-2和CCR5,CCR7,CXCR4各指标与临床病理参数相关性采用Pearson卡方检验,P＜0.05为有统计学意义。各指标间相关性的分析采用Spearman相关分析,P＜0.05为有统计学意义。
结果:
1、COX-2阳性表达定位于细胞浆。COX-2在15例正常乳腺组织和44例良性肿瘤中阳性表达率分别为0(0/15)和29.5％(13/44);而在205例乳腺癌中的阳性表达率为60.4％(124/205);差异有显著性(P＜0.05)。COX-2的表达与肿瘤大小,ER,PR,淋巴结转移密切相关(P均＜0.0001),而与患者年龄,是否绝经,TNM分期,是否侵袭等病理特征间无相关性(均为P＞0.05)。
2、VEGF阳性表达定位于细胞浆。VEGF在15例正常乳腺组织和44例良性肿瘤中阳性表达率分别为0(0/15)和20.5％(9/44);而在205例乳腺癌中的阳性表达率为83.9％(172/205);差异有显著性(P＜0.05)。VEGF的表达与患者年龄,ER相关(P均＜0.05),而与患者是否绝经,肿瘤大小,TNM分期,PR,淋巴结转移,是否侵袭等病理特征间无相关性(均为P＞0.05)。
3、MMP-2阳性表达定位于细胞浆。MMP-2在15例正常乳腺组织和44例良性肿瘤中阳性表达率分别为0(0/15)和13.6％(6/44);而在205例乳腺癌中的阳性表达率为90.7％(186/205);差异有显著性(P＜0.05)。MMP-2的表达与肿瘤大小,是否侵袭相关(P均＜0.05);与TNM分期,淋巴结转移密切相关(P均＜0.0001);而与患者年龄,是否绝经,ER,PR等病理特征间无相关性(均为P＞0.05)。
4、E-cadherin阳性表达定位于细胞浆。E-cadherin在15例正常乳腺组织和44例良性肿瘤中阳性表达率分别为100％(15/15)和93.2％(41/44);而在205例乳腺癌中的阳性表达率为43.9％(90/205);差异有显著性(P＜0.05)。E-cadherin的表达与TNM分期,PR相关(P均＜0.05);与淋巴结转移,是否侵袭密切相关(P均＜0.0001);而与患者年龄,是否绝经,肿瘤大小,ER等病理特征间无相关性(均为P＞0.05)。
5、在本研究中,COX-2与VEGF的表达呈正相关,Spearman相关分析结果为:rs=0.334,P＜0.05;VEGF与MMP-2的表达呈正相关,Spearman相关分析结果为:rs=0.272,P＜0.0001。从以上结果可以看出,COX-2与VEGF,VEGF与MMP-2的表达之间均显示出正协同作用。
6、CCR5阳性表达定位于细胞浆。CCR5在15例正常乳腺组织和44例良性肿瘤中阳性表达率分别为0(0/15)和13.6％(6/44);而在205例乳腺癌中的阳性表达率为84.9％(174/205);差异有显著性(P＜0.05)。CCR5的表达与淋巴结转移密切相关(P＜0.0001)。而与患者年龄,是否绝经,肿瘤大小,肿瘤分期,是否侵袭以及ER,PR表达等病理特征间无相关性(均为P＞0.05)。
7、CCR7阳性表达定位于细胞浆。CCR7在15例正常乳腺组织和44例良性肿瘤中阳性表达率分别为0(0/15)和18.2％(8/44);而在205例乳腺癌中的阳性表达率为74.1％(152/205);差异有显著性(P＜0.05)。CCR7的表达与淋巴结转移密切相关(P＜0.0001),而与患者年龄,是否绝经,肿瘤大小,肿瘤分期,是否侵袭以及ER,PR表达等病理特征间无相关性(均为P＞0.05)。
8、CXCR4阳性表达定位于细胞浆。CXCR4在15例正常乳腺组织和44例良性肿瘤中阳性表达率分别为0(0/15)和22.3％(10/44);而在205例乳腺癌中的阳性表达率为77.1％(158/205);差异有显著性(P＜0.05)。CXCR4的表达与淋巴结转移密切相关(P＜0.0001),而与患者年龄,是否绝经,肿瘤大小,肿瘤分期,是否侵袭以及ER,PR表达等病理特征间无相关性(均为P＞0.05)。
9、在本研究中,CCR7与CXCR4的表达呈正相关,Spearman相关分析结果为:rs=0.353,P＜0.05;CCR5与CCR7的表达;CCR5与CXCR4的表达均无相关性。从以上结果可以看出,CXCR4与CCR7的表达显示出正协同作用。
10、本研究显示,CCR5的表达与侵袭转移相关因子COX-2、VEGF、E-cadherin的表达均无相关性,Spearman相关分析结果分别为:rs=0.048,P＞0.05;rs=0.074,P＞0.05;rs=0.099,P＞0.05。而CCR5与MMP-2的表达呈正相关,Spearman相关分析结果为:rs=0.146,P＜0.05。
11、在本研究中,CCR7与VEGF;CCR7与E-cadherin的表达均呈正相关,Spearman相关分析结果为:rs=0.4380,P＜0.0001;rs=0.2754,P＜0.0001。CXCR4的表达与侵袭转移相关因子COX-2、VEGF、E-cadherin、MMP-2的表达均呈正相关,Spearman相关分析结果为:rs=0.5798,P＜0.0001;rs=0.3921,P＜0.0001;rs=0.1785,P=0.0104;rs=0.3453,P＜0.0001。
结论:
1、乳腺癌组织中COX-2的表达与肿瘤大小、ER、PR状况以及淋巴结转移呈正相关,而与发病年龄、是否绝经、肿瘤分期、是否侵袭等指标无明显相关性。
2、乳腺癌组织中VEGF的表达与发病年龄、ER状况呈正相关,而与是否绝经、肿瘤大小、肿瘤分期、PR状况、淋巴结转移以及是否侵袭等指标无明显相关性。
3、乳腺癌组织中COX-2、VEGF均有高表达且二者表达呈正相关。
4、E-cadherin在乳腺病变中的表达与病变程度有关,是随着病变程度的升高而降低,在正常组织中全部表达。其表达与肿瘤分期、PR状况、淋巴结转移以及是否侵袭相关,而与发病年龄、是否绝经、肿瘤大小、ER等指标无明显相关性。
5、乳腺癌组织中MMP-2的阳性表达率显著高于良性乳腺病变。其表达与肿瘤大小、肿瘤分期、淋巴结转移以及是否侵袭呈正相关,而与发病年龄、是否绝经、ER、PR状况无明显相关性。
6、乳腺癌组织中MMP-2和VEGF均有高表达且二者表达呈正相关。
7、乳腺癌组织中CCR5、CCR7、CXCR4均高表达,而CXCR4与CCR7的表达平行相关。
8、CCR5、CCR7、CXCR4在乳腺癌组织中的高表达均与淋巴结转移呈正相关,而与发病年龄、是否绝经、肿瘤大小、肿瘤分期、ER、PR状况以及是否侵袭等指标无明显相关性。
9、乳腺癌组织中CCR5、MMP-2均有高表达,且CCR5与MMP-2的表达呈正相关。
10、乳腺癌组织中CCR7、VEGF、E-cadherin均有高表达,且CCR7与VEGF、E-cadherin的表达均呈正相关。
11、乳腺癌组织中CXCR4的表达与侵袭转移相关因子COX-2、VEGF、E-cadherin、MMP-2的表达均呈正相关。