上表皮生长因子受体(EGFR)是一种位于细胞膜上的跨膜蛋白。多种肿瘤细胞具有EGFR表达量异常增多的特点。通过影响EGFR膜外构型的变化,可以阻断其信号通路,从而抑制具有EGFR依赖性肿瘤的生长,并且改善患者的病情。因此,上表皮生长因子受体是一个抗肿瘤研究中的热点。以上表皮生长因子受体为靶点的传统小分子抗肿瘤药物已取得一定疗效,但为了进一步提高抑制肿瘤效率降低副作用,亟待设计开发高效靶向的抗肿瘤新型药物。作为新型纳米结构,金纳米团簇具有多种优异量子特性,尤其在配体修饰情况下能够实现靶向性能。金纳米团簇与多肽结合,可以形成多肽保护金团簇复合体系,这类体系在原有独特物化性质基础上,还具有良好的生物相容性,因此具有重要的生物医学靶向应用价值。最近就有研究报道,具有EGFR靶向能力的多肽金团簇能够在单细胞水平实现对肿瘤新靶点EGFR活性位点的靶向结合。然而多肽金团簇与EGFR相互作用的分子机制尚不清楚,这使得多肽金团簇在抗肿瘤方面的应用受到制约。在本工作中,我们针对肿瘤新靶点蛋白EGFR,利用分子模拟方法研究靶向多肽金团簇与EGFR活性位点的结合动力学过程,并分析其中的相互作用模式。通过分子对接计算预测多肽金团簇在EGFR上的结合位点,通过分子动力学模拟验证了多肽金团簇的结合稳定性。研究表明,我们设计的多肽金团簇能够分别与激活状态和未激活状态下EGFR天然配体结合位点稳定结合。我们分析了多肽金团簇对EGFR构象影响情况,发现多肽金团簇的结合能够使EGFR维持原有各自的状态。具体讲,当多肽金团簇结合到激活状态的EGFR活性位点时,将通过EGFR介导的内吞作用进入胞浆。根据我们最近研究结果,它能够作用于肿瘤相关蛋白酶,最终实现抗肿瘤作用。当多肽金团簇结合到未激活状态下的EGFR天然配体结合位点时,将通过占位阻止EGF等配体对EGFR的激活。通过减少EGFR二聚化及下游信号传导,肿瘤的生长将受到抑制。因此多肽金团簇能够通过以上两种分子通路达到抑制肿瘤效果。我们在分子层面阐述了多肽金团簇与EGFR的结合机制,为多肽金团簇靶向结合膜蛋白EGFR、实现抑制肿瘤应用提供了理论线索。