【摘 要】
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目的:本研究旨在通过对比催产素的不同用药时间窗对孤独症（autistic spectrum disorders,ASD）模型鼠前额叶皮质细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）磷酸化水平及c-Fos蛋白表达的影响,探究孤独症模型鼠前额叶皮质ERK、p-ERK、c-Fos蛋白表达量的动态变化,以及催产素改善孤独症社交障碍的最佳用药时间。
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目的:本研究旨在通过对比催产素的不同用药时间窗对孤独症（autistic spectrum disorders,ASD）模型鼠前额叶皮质细胞外信号调节激酶（extracellular signal-regulated kinase,ERK）磷酸化水平及c-Fos蛋白表达的影响,探究孤独症模型鼠前额叶皮质ERK、p-ERK、c-Fos蛋白表达量的动态变化,以及催产素改善孤独症社交障碍的最佳用药时间。方法:参照Schneider等的孤独症模型鼠造模方法,选用清洁级wistar大鼠（总共30只,20只雌鼠,10只雄鼠）合笼,在实验组孕12.5天时,腹腔注射600 mg/kg VPA（按250 g/L溶于生理盐水中）,对照组注射等量生理盐水,产下的仔鼠通过生长发育记录和行为学检测分析以鉴定模型。使用随机数字表法,将孤独症模型仔鼠随机分为OXT-Ⅰ组、OXT-Ⅱ组、VPA-Ⅰ组、VPA-Ⅱ组,从P7、P21起对OXT-Ⅰ组及OXT-Ⅱ组鼻内滴注0.2 m L/kg催产素（给药剂量:100μg/kg）干预1周,对VPA-Ⅰ组、VPA-Ⅱ组鼻滴等量生理盐水1周。将对照组仔鼠,随机分为NS-Ⅰ组和NS-Ⅱ组,从P7、P21起,鼻滴等量生理盐水1周。所有仔鼠均在相同的环境下给予充足的饲料和水,观察并记录生长发育及行为学数据。于P7、P14、P21、P28从NS-Ⅰ组、NS-Ⅱ组、VPA-Ⅰ组、VPA-Ⅱ组随机各选取3只仔鼠,于P14、P28从OXT-Ⅰ组、OXT-Ⅱ组各随机选取3只仔鼠断头取脑,应用HE染色检测前额叶皮质神经细胞形态,Western blot技术检测ERK、p-ERK、c-Fos蛋白表达量。于P28从六组中各选取6只仔鼠进行社交能力、重复刻板行为、空间新颖性探索能力对比。结果:（1）孤独症模型组存在生长发育异常,四个日龄（P7、P14、P21、P28）的体重及脑重均比对照组低,睁眼时间延迟,方向趋向性测试所需时间更长;重复刻板行为累计时间较对照组明显增多,对社交性气味的偏好降低,社会交往出现一定程度的障碍,社交新奇性能力缺陷,T迷宫测试,表现为固定的路径和习惯,缺少对新臂的探索行为。（2）孤独症模型组前额叶皮质锥体细胞数量较少,且有异常形态的神经细胞。（3）孤独症模型组前额叶皮质t-ERK表达量趋势与对照组相反,于P21～P28升高（p<0.05）,P7～P14低于对照组（p<0.05）;孤独症模型组p-ERK表达量变化趋势与对照组不同,于P21～P28升高（p<0.05）,P7～P14低于对照组（p<0.05）,对照组组间无明显差异;孤独症模型组及对照组p-ERK/t-ERK比值变化趋势与p-ERK相同,孤独症模型组于P21～P28升高（p<0.05）,P7低于对照组,P21高于对照组（p<0.05）;孤独症模型组c-Fos表达量P7～P21逐步上升,其变化趋势与对照组相同,P14～P21高于对照组（p<0.05）。（4）与VPA组相比,OXT组的体重、脑重无明显差异,刻板行为、空间新颖性探索能力无明显改善,OXT-Ⅰ组对社会交流、社会交往、社交新奇性均有一定程度地改善,OXT-Ⅱ组仅社会交往能力有改善。（5）与VPA组相比,OXT组锥体细胞的数量增加,但仍有异常的神经细胞,OXT-Ⅰ组神经细胞数量增加更明显。（6）OXT-Ⅰ组前额叶皮质t-ERK表达量与VPA-Ⅰ组相比无明显差异,OXT-Ⅱ组比VPA-Ⅱ组低（p<0.05）;OXT-Ⅰ组前额叶皮质pERK表达量高于VPA-Ⅰ组（p<0.05）,OXT-Ⅱ组与VPA-Ⅱ组之间无明显差异;OXT组前额叶皮质p-ERK/t-ERK比值均比VPA组高（p<0.05）;OXT组前额叶皮质c-Fos表达量与VPA组之间均无明显差异。结论:VPA孤独症模型仔鼠前额叶神经细胞形态及数量异常;前额叶ERK、pERK、c-Fos蛋白表达存在失调现象,7～28日龄内表现为升高趋势;催产素通过提高VPA孤独症模型仔鼠前额叶ERK磷酸化程度,改善其社交障碍;对比两个用药时间窗,于7～14日龄应用催产素,对VPA孤独症模型仔鼠社交障碍的改善效果更好。
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