背景与目的：肝纤维化是肝脏受到慢性损伤时细胞外基质（extracellular matrix，ECM）可逆性沉积的创伤愈合过程。肝内局部肾素-血管紧张素系统（renin-angiotensin system，RAS）激活是肝星状细胞激活、肝纤维化和肝硬化的重要机制。血管紧张素转换酶（angiotensin-converting enzyme，ACE）是控制RAS系统活性的关键酶。ACE抑制剂（ACE inhibitor，ACEI）及血管紧张素受体阻滞剂（angiotensin receptor blocker，ARB）可抑制AT-Ⅱ合成或受体后信号通路，影响肝星状细胞细胞活化及其自分泌、旁分泌作用（分泌AT-Ⅰ及表达AR-1受体上调），并可抑制α-平滑肌肌蛋白收缩（alpha-smooth muscle actin，α-SMA）从而改善门脉高压症等。RAS还可调控转化生长因子β（transforming growth factor beta，TGF-β）-Smads信号系统活性，这一信号系统功能紊乱是目前公认的肝纤维化关键机制之一。ACEI能够改善肝纤维化。但其抗肝纤维化作用并不能完全归结于对血管紧张素Ⅱ或其受体的影响。研究发现N-乙酰基-丝氨酰-天门冬酰-赖氨酰-脯氨酸（N-acetyl-Seryl-aspartyl-lysyl-proline，AcSDKP）是ACE的N端活性位点的特异性底物。AcSDKP是ACEI抗心脏和肾脏纤维化功能的构成要素。AcSDKP和其前体胸腺素β4（thymosinβ4，Tβ4）在人体及实验动物的器官和体液内均有表达。我们实验室前期研究发现给予外源性AcSDKP治疗对四氯化碳（carbon tetrachloride，CCl4）诱导的肝纤维化大鼠的肝功能有改善作用，其机制可能是抑制HSC增殖和活化，并促进ECM的降解。因此，我们推测AcSDKP可能在ACEI抗肝纤维化机制中扮演重要角色。本研究试图通过观察AcSDKP和其前体Tβ4在CCl4所致大鼠肝纤维化模型以及ACEI干预后肝组织中的含量变化，评价其在抗肝纤维化中的作用，并为进一步研究AcSDKP在ACEI抗肝纤维化中的具体作用机制提供理论基础。 方法：取雄性SD大鼠39只，随机分为6组，2周正常对照组和模型组各6只，6周正常对照组和模型组各6只，6周正常加ACEI干预组6只和模型加ACEI干预组9只作为对照。各模型组给予腹部皮下注射40% CCl4溶液（0.3ml/100g体重），首剂加倍，3天一次。分别注射至2周和6周末。各正常对照组给予皮下注射100%橄榄油，注射日期、部位、剂量与饲养时间与模型组相同。6周正常加ACEI干预组6只：按正常组给予橄榄油，同时每天给予浓度为3g/L的卡托普利混悬液以100mg/kg的剂量灌胃，共6周；6周模型加ACEI干预组（9只）：按模型组剂量给予CCl4，同时每天给予与正常组相同的卡托普利灌胃，共6周。以上6组分别按预期于2周和6周末采集血清和肝脏标本。测定肝功能指标丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase，ALT）、天门冬氨酸转移酶（aspartate aminotransferase，AST）、碱性磷酸酶（alkaline phosphatas，AKP）、清蛋白（album，ALB）、总胆红素（total bilirubin，TBIL）和凝血酶原时间（prothrombin time，PT）；采用ELISA法检测纤维化血清标志物透明质酸（hyaluronic acid，HA）、Ⅲ型前胶原（procollagen-Ⅲ，PCⅢ）、Ⅳ型胶原（collagen-Ⅳ，CIV）；采用ELISA法检测肝组织匀浆AcSDKP、采用荧光实时定量多聚酶联反应（real-time polymerase chain reaction，RT-PCR）法测定肝组织Tβ4mRNA以评价AcSDKP、Tβ4mRNA在肝纤维化中的动态变化，并分析它们与肝纤维化之间的关系。 结果：在2周和6周组动物中，与正常对照组相比，模型组ALT、AST和AKP均升高，PT延长；卡托普利治疗后肝功能中PT和ALB指标改善（P<0.01）。与正常对照组相比，模型组纤维化血清标志物HA、PCⅢ、CⅣ含量随着纤维化进而增高，卡托普利治疗后肝纤维化指标好转（P<0.05）。 与正常对照组相比，模型组2周时在Tβ4 mRNA表达显著下降（P<0.05）伴肝组织中AcSDKP水平明显下降，至6周时Tβ4mRNA水平无差别，同时肝组织中AcSDKP维持在低水平；给予卡托普利治疗时，正常大鼠AcSDKP水平升高不明显，而模型组AcSDKP水平显著升高。 结论：肝纤维化进展过程中Tβ4mRNA表达下降同时伴AcSDKP合成不足，ACEI抗大鼠肝纤维化同时，提高肝脏局部组织中AcSDKP水平。ACEI可能通过AcSDKP发挥抗肝纤维化作用。