骨质疏松症是一类以骨量减少，骨组织微结构被破坏，导致骨骼脆性增加、易发生骨折的全身性疾病。老年人骨质疏松发病率较高，随着社会老龄化的进程，其发病率呈上升趋势，预计到2050年患病人数将增加到2.21亿。骨质疏松症是造成老年人疼痛、骨骼变形、骨折甚至死亡的主要原因。降钙素（一个由32个氨基酸组成的多肽）是治疗骨质疏松的首选药之一。降钙素的优势是其能够抑制破骨细胞活性，减少破骨细胞数量，从而抑制骨吸收，降低骨转换，同时降钙素有中枢神经镇痛作用，能够缓解骨痛。降钙素的劣势是其半衰期过短，需要一天一次注射给药。另外，降钙素的在相当比例的患者中出现恶心、腹痛、手肿，注射部位出现风疹。顾忌副反应和患者顺应性，诺华公司开发了鲑鱼降钙素鼻喷剂（密钙息?）虽使患者免受注射之苦，但其生物利用度仅为3～5％，仍需每日给药，而且不能保持长效的血药浓度，无论从经济方面或疗效方面对患者来说都是不小的考验。　　众所周知，蛋白多肽药物口服无效，需频繁注射给药，缓释剂型如微球可以使蛋白多肽类药物实现以自然形态下长期有效的缓释，从而方便于更多的患者人群，有着重大的社会需求和市场潜力。本文作者所在实验室最近的一项艾塞那肽缓释微球的研究促使作者考虑开发降钙素长效缓释微球剂型。制备降钙素长效缓释微球剂型主要面临两个困难：一是降钙素本身在pH中性环境下呈疏水性，造成对缓释高分子材料的吸附，从而难以释放出来。本课题利用降钙素的这一性质，通过加入大分子酸性物质羧酸葡聚糖（DEX-COOH）和缓释高分子聚乳酸聚羟基乙酸（PLGA）本身降解所造成的局部酸环境，实现了在一定时间范围内降钙素的急剧释放，而且急剧释放期可以通过所用 PLGA的种类和比例来调节。第二个困难是蛋白多肽微球常见的突释问题，本课题根据不同处方的微球的急剧释放时间不同，考虑将不同处方的微球按一定比例制得组合微球，这种调节释放的方法更加简便灵活，只需要调控不同微球的混合比例就可以控制微球的释放行为。　　本课题利用改进的W/O/W乳化-溶剂挥发法制备了降钙素P LG A微球。该方法制得的微球表面光滑，外观圆整，包封率在90%以上。体外释放研究中，用高效液相（HPLC）检测不同处方降钙素微球的释放行为，并根据不同处方微球的释放速率将其按一定比例进行组合，调节释放，筛选出具有接近零级释放行为的降钙素组合微球，首日突释率低于10%，每日释放均匀，30天的累积释放率可达90%。分别在SD大鼠和猕猴体内，对优选处方的微球进行了初步体内药动学的研究，用酶联免疫（ELISA）法检测降钙素含量，微球释放可达近一个月，缓释期间血药浓度平稳，波动幅度小。药效学研究中，利用维A酸诱导雌性Wistar大鼠骨质疏松模型，对优选处方的组合微球进行了药效学的考察，利用苏木素-尹红（H-E）染色法对股骨进行病理学考察，与模型组和降钙素水针组比较，微球组明显改善了维A酸诱导的大鼠骨微观组织结构形态的改变。