【摘 要】
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背景:肺癌是世界范围内最常见的癌症之一,小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个病理亚型,恶性程度极高,具有易早期转移,短期内复发的特点,生存预后极差。虽然靶向治疗及免疫治疗在小细胞肺癌治疗中获得一部分的适应症,但化疗仍然是小细胞肺癌的主要治疗手段。尽管多数SCLC在化疗早期敏感,但往往容易短期内复发耐药,目前关于耐药的原因尚未有明确的机制,包括原发耐药和继发耐药,尚未建立非常有效的抗耐药途径。目的:本
【基金项目】
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广东省自然科学基金（2021A1515012593）
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背景:肺癌是世界范围内最常见的癌症之一,小细胞肺癌（SCLC）是肺癌的一个病理亚型,恶性程度极高,具有易早期转移,短期内复发的特点,生存预后极差。虽然靶向治疗及免疫治疗在小细胞肺癌治疗中获得一部分的适应症,但化疗仍然是小细胞肺癌的主要治疗手段。尽管多数SCLC在化疗早期敏感,但往往容易短期内复发耐药,目前关于耐药的原因尚未有明确的机制,包括原发耐药和继发耐药,尚未建立非常有效的抗耐药途径。目的:本研究利用生物信息技术分析方法和手段,着眼于SCLC化疗耐药机制的研究,期望寻找与SCLC耐药相关的机制和预后指标。方法:本实验通过分析既往发表的SCLC的RNA测序数据及临床数据,利用R软件用单因素和多因素COX回归分析了基因表达与预后的关系,随后联合了肿瘤药敏多组学数据库（GDSC）分析,应用两独立样本非配对的秩和检验分析了基因表达与SCLC顺铂耐药之间的关系,通过查阅文献,选取特定基因,利用课题组顺铂继发耐药细胞株的基因表达数据,分别对原发和继发耐药数据做了单样本基因富集分析（ssGSEA）分析,分析比较了SLAIN2基因表达在原发耐药和继发耐药之间的相关通路差异,并利用qPCR对生信分析结果进行初步验证。结果:本研究筛选得到基因表达量与生存相关的基因数1764（HR＞1或HR＜1,p＜0.05）,与药敏的相关基因数为2332（p＜0.05）,取交集后得到119个待选基因,经多因素cox回归分析得到81个待选基因,进一步的筛选得到SLAIN2等16个基因与生存及药敏相关,SLAIN2基因高表达与SCLC耐药及不良预后相关。SLAIN2基因在小细胞肺癌原发耐药和继发耐药通路上存在差异,在原发耐药中,SLAIN2 的高表达,可导致 cAMP signaling pathway、Relaxin signaling pathway、Hippo signaling pathway、Glycolysis/Gluconeogenesis 等重要通路上调,而在继发耐药中,可见 Phosphatidylinositol signaling system、Calcium signaling pathway、Ras signaling pathway等通路上调。从获得的信号通路可以看出,ECM-receptor interaction相关的通路在原发和继发耐药中均上调。qPCR结果提示SLAIN2和Ras通路关键基因在顺铂耐药株中高表达,在敏感株中低表达。结论:SLAIN2基因高表达与小细胞肺癌顺铂耐药及不良预后相关,其在原发耐药和继发耐药通路存在差异;SLAIN2基因可能通过Ras通路介导小细胞肺癌顺铂耐药。
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