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目的:近年来研究发现micro RNAs的异常表达与肝脏脂肪代谢紊乱密切相关,利拉鲁肽可明显改善非酒精性脂肪肝(NAFLD)的肝脏脂肪变性和脂肪代谢紊乱,然而micro RNAs在利拉鲁肽改善NAFLD中的作用尚未阐明。因此本文欲探索miR379在利拉鲁肽改善NAFLD中的作用及其调节机制。方法:1、6周龄C57BL/6J雄性小鼠,除对照组外,其余各组高脂喂养2周后,链脲佐菌素腹腔注射建立糖尿病相关的NAFLD小鼠模型,造模成功后随机分为2组:糖尿病(DM)组、利拉鲁肽(Lira)组;模型组继续高脂喂养10周后,给利拉鲁肽组小鼠每日一次皮下注射利拉鲁肽,共注射4周。16周后肝脏组织H&E和油红O染色检测肝脏组织病理学,TG试剂盒检测肝脏组织的甘油三酯(TG)变化,荧光定量PCR检测肝脏组织中miR379、IGF1、SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表达水平,免疫印迹实验检测肝脏组织中AKT、p-AKT的蛋白表达水平;2、体外培养人源Hep G2细胞系,分为5组:对照(NC)组、棕榈酸(PA)组、利拉鲁肽组(Lira)、liraglutide miR379 mimic NC(Lira NC)组、liraglutide miR379 mimic(Lira miR379 mimic)组。除对照组外,其余各组均使用0.25m M PA建立体外NAFLD细胞模型,造模同时给予各药物组利拉鲁肽治疗或转染miR379 mimic NC、miR379 mimic。干预24小时后,TG试剂盒检测各组肝脏细胞内TG的变化,利用荧光定量PCR检测miR379、IGF1、SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表达水平,免疫印迹实验检测AKT、p-AKT的蛋白表达水平。Hep G2细胞转染miR379mimic/inhibitor,利用荧光定量PCR检测IGF1、SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表达水平。结果:1、肝脏组织H&E和油红O染色发现:与对照组相比,DM小鼠肝脏组织明显空泡样变性和大量脂滴沉积,利拉鲁肽明显减轻肝脏空泡样变性和脂滴沉积。DM小鼠肝脏组织和PA组肝细胞的TG水平升高(P<0.05),利拉鲁肽治疗后均下降(P<0.05);2、与对照组相比,DM和PA组miR379表达水平升高(P<0.05),IGF1m RNA表达水平降低(P<0.05),p-AKT的蛋白表达水平下降,SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表达水平均升高(P<0.05);利拉鲁肽治疗后miR379表达水平降低(P<0.05),IGF1m RNA的表达水平升高(P<0.05),p-AKT的蛋白表达水平升高,SREBP1c、FAS、ACC1的m RNA表达水平均降低(P<0.05)。与Lira NC组相比,Lira miR379mimic组TG水平升高(P<0.05),miR379表达水平升高(P<0.05),IGF1的m RNA和p-AKT的蛋白表达下降(P<0.05),SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表达水平均升高(P<0.05)。3、当过表达miR379时,IGF1m RNA表达水平降低(P<0.05);当抑制miR379表达时,IGF1m RNA表达水平升高(P<0.05)。4、当抑制miR379表达时,肝细胞内TG含量及miR379表达水平降低(P<0.05),IGF1的m RNA表达水平升高(P<0.05),p-AKT的蛋白表达水平升高,SREBP1c、FAS、ACC的m RNA表达水平均降低(P<0.05)。结论:1、在体内外NAFLD模型中,利拉鲁肽明显减轻NAFLD中肝细胞脂肪变性和脂滴沉积。2、利拉鲁肽通过抑制miR379的表达减少肝细胞内TG沉积。3、miR379特异性作用于靶基因IGF1。4、利拉鲁肽通过miR379调节的IGF1/PI3K/AKT信号通路减轻NAFLD中肝细胞脂肪变性和TG沉积。