小分子抗血管生成药物治疗复发转移性乳腺癌的预测和预后因子研究

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目的:血管内皮生长因子(Vascular Endothelia Growth Factor, VEGF)及其受体信号传导通路是抗血管靶向治疗的关键环节。在乳腺癌治疗领域,已有一些VEGF拮抗剂如贝伐珠单抗用于临床,而针对其受体的酪氨酸激酶抑制剂正在试验阶段,关于其疗效预测和预后因子尚无定论。阿帕替尼是一种小分子VEGF受体酪氨酸激酶抑制剂(Tyrosine kinase inhibitors, TKIs)。本研究旨在观察其治疗复发转移性乳腺癌的疗效及安全性,寻找针对TKIs治疗乳腺癌的有效预测和预后因子,包括基线临床特征、治疗相关不良事件以及循环和组织中的生物标志物等。材料和方法:本研究受试者来自2010年6月至2012年3月期间入组甲磺酸阿帕替尼治疗晚期三阴性乳腺癌Ⅱa、Ⅱb及治疗非三阴性乳腺癌Ⅱ期临床试验的患者。患者需符合试验的入排标准,有可测量病灶,并按照RECIST1.1标准完成疗效评价。入组患者单药服用阿帕替尼500mg qd(28天一疗程),随访治疗相关不良事件。观察指标为无进展生存时间(Progress Free Survival, PFS)和临床获益率(Clinical Benefit Rate, CBR)。采用xMAP液相芯片技术和ELISA技术检测基线和2疗程末患者外周血中的血管生成相关细胞因子水平,免疫组化法分析患者服药前手术或活检取得的肿瘤组织石蜡包埋切片,以获得总VEGFR2和磷酸化的VEGFR2表达水平。采用Kaplan-Meier法、Log-rank检验以及Fisher’s精确检验法分析上述血管形成相关因子及临床特点(如年龄、绝经状态、ECOG评分、肿瘤转移部位数、治疗线数、治疗相关不良事件等)与疗效的关系。并在此基础上,应用COX比例风险模型和Logistic回归模型分别对单因素分析入选的临床因素与细胞因子进行校正,以确定哪些是有效的独立预后因素。结果:2010年6月至2012年3月期间入组甲磺酸阿帕替尼治疗晚期(复发转移)三阴性乳腺癌Ⅱa、Ⅱb及治疗非三阴性乳腺癌Ⅱ期临床试验的患者共计80例。随访至2013年3月1日,总体中位PFS为3.770个月(95%CI2.609-4.931月),客观缓解率为17.5%,临床获益率为37.5%。最常见的治疗相关不良事件是高血压(55.0%,1-2级27例,3~4级17例),手足皮肤反应(52.5%,1~2级29例,3-4级13例)和蛋白尿(43.8%,1~2级29例,3~4级6例)。单因素分析显示,治疗期间出现高血压组相对无高血压组,PFS显著延长(中位PFS5.51个月对2.890个月,p=0.010),CBR更高(52.27%对19.44%,p<0.001);出现手足皮肤反应组PFS显著延长(4.52个月对3.18个月,p=0.003),CBR更高(52.38%对21.05%,p=0.005);乏力组PFS显著延长(4.40个月对3.65个月,p=0.046), CBR更高:51.51%对27.66%(p=0.037)。年龄≥60岁者PFS显著延长(5.51个月对3.65个月,p=0.039);绝经者PFS显著延长(4.36个月对3.08个月,p=0.036);无病生存期(DFI)大于15.5个月者PFS显著延长(5.28个月对3.08个月,p=0.018);已接受化疗≥2线的患者PFS显著缩短(2.99个月对5.28个月,p=0.022),且CBR较小(20%对51.11%,p=0.005)。临床获益的患者PFS显著延长(7.57个月对2.07个月,p<0.0001)。液相芯片检测发现基线sVEGFR2水平较高者PFS显著延长(5.38个月对3.34个月,p=0.017);免疫组化显示原发灶pVEGFR2表达较高者PFS显著延长(6.59个月对2.00个月,p=0.001), CBR更高:75%对26.32%(p=0.007)。COX和Logistic多因素分析显示,已接受化疗≥2线(p=0.033)、治疗相关HFSR (p=0.005)以及原发灶pVEGFR2高表达(p=0.004)是阿帕替尼治疗复发转移性乳腺癌PFS的独立预后因子。其中HFSR (HR=0.500,95%CI0.308-0.809)、 pVEGFR2高表达(HR=0.354,95%CI0.174-0.719)是阳性预后因子,化疗≥2线(HR=1.701,95%CI1.045-2.769)是阴性预后因子。治疗相关HFSR (p=0.046, HR=0.287,95%CI0.084-0.980)、乏力(p=0.041, HR=0.293,95%CI0.090-0.952)以及原发灶pVEGFR2高表达(p=0.012, HR=0.0987,95%CI0.016-0.606)和临床获益率高显著相关,已接受化疗≥2线(p=0.049, HR=3.382,95%CI1.006-11.368)则预示获益率低。结论:阿帕替尼治疗复发转移性乳腺癌患者具有良好的有效性和可控的安全性。已接受化疗≥2线、治疗期间出现HFSR以及原发灶pVEGFR2高表达是阿帕替尼治疗复发转移性乳腺癌PFS的独立预后因子,而HFSR、乏力、pVEGFR2高表达和获益率高相关,已接受化疗≥2线和获益率低相关。
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