目的身材矮小是内分泌科和儿科医生最常关注的领域之一。其病因种类复杂、繁多,患者临床表型多样,需通过规范的问诊查体、激素检测和影像学检查明确病因。随着围产期保健的加强,生长激素缺乏症、甲状腺功能低减（甲低）等导致生长发育障碍的疾病逐渐减少,更多的矮小症患者在生化检测水平无明显异常。二代测序技术的广泛应用为这些患者的病因诊断提供了有力的技术支持。本研究拟对216例病因未明的矮小症患者行基因检测,以期明确病因,指导下一步诊治。材料与方法纳入2017年5月至2020年2月期间216例病因未明的矮小症患者,进行详细临床评估并收集临床、生化、影像学资料,同时收集患者以其相关家系成员的外周血2～3ml,用于提取外周血DNA,对患者进行全外显子测序（whole-exome sequencing,WES）,对其相关家系成员进行Sanger验证。整理以上患者的临床表型与基因结果,进一步统计分析。并通过文献检索,系统总结已报道的COMP、ACAN,NPR2基因突变患者的临床与基因突变特点进行分析。结果1.本研究在216名矮小症患者中,共发现40例患者携带骨软骨发育缺陷相关基因存在致病突变,占比18.52%。其中,以胶原蛋白家族基因突变最为常见,占比5.09%。其次是ACAN突变、NPR2突变,占比分别为4.17%和3.24%。2.本研究共检出2例COMP杂合突变致假性软骨发育不全的患者,二者以重度身材矮小伴四肢短小为主要临床特点,其突变分别为c.1417₁419delGAC和c.1552G>A,均为已知致病突变。本研究总结了所有文献中已报道的中国假性软骨发育不全患者的临床和基因特点,这些患者身高往往低于-5标准差分值（standard deviation score,SDS）,伴短肢、短指/趾、长骨干骺端膨大及脊柱侧弯等骨骼畸形。该基因的热点突变为c.1417₁419delGAC。3.本研究共检出9例ACAN杂合突变致矮小伴非特异性骨骼畸形患者。除身材矮小外,此类患者的骨骼畸形往往不典型,如轻度面中部发育不全、短指/趾、轻度脊柱侧弯等。通过文献回顾及分析,发现约有1/3患者骨龄提前,提示骨龄提前可协助诊断,但并非诊断的必要条件。促生长及抑制骨龄增大的治疗方式可在一定程度上改善此类患者身高。4.本研究共检出7例NPR2基因突变患者,包括6例矮小伴非特异性骨骼畸形患者和1例NPR2基因复合杂合突变所致的Maroteaux型肢端中胚层发育不良（Acromesomelicdysplasia,Maroteauxtype,AMDM）的患者。这两类患者均表现为身材矮小、短肢、短指/趾、脊柱及胸廓畸形等,不同的是,AMDM患者的临床表现更严重。通过文献回顾,发现NPR2杂合突变在特发性矮小患者中占一定比例,最高可达6%。生长激素治疗可改善NPR2杂合突变患者的身高,但治疗效果在个体间差异较大。结论对于临床诊断不明,伴有非特异性骨骼畸形的身材矮小患者,可进一步行基因检测以寻找潜在致病基因。WES辅以Sanger验证法可助力身材矮小领域的精准诊断以及指导进一步治疗。