创伤弧菌(Vbrio vulnificus)是一种广泛分布于海洋领域的嗜盐性革兰氏阴性菌,可经消化道或皮肤伤口引起人类患创伤感染、原发性败血症和肠胃炎等一系列病症。其中由创伤弧菌感染所导致的原发性败血症病情发展急骤,死亡率高达50%,严重威胁人类健康和生命安全。近年来,伴随着全球气候变暖和海上作业活动的增加以及肝脏疾病和糖尿病患者等易感人群的增多,创伤弧菌感染病例逐年上升。因此,人们亟需研发安全有效的疫苗和快速诊断方法来防治创伤弧菌感染的侵害。研究表明,创伤弧菌表面的荚膜多糖(capsular polysaccharides,CPSs)是其重要的毒力因子和抗原组成成分,在创伤弧菌的致病过程中起重要作用。CPSs具有一定的免疫原性,能够诱导机体产生免疫应答,是研发创伤弧菌相关疫苗的理想靶标抗原。近年来发展的有效的糖疫苗研发策略是以人工合成的、结构明确的寡糖半抗原与载体分子进行共价键偶联以制备半合成/全合成糖缀合物疫苗。基于上述研究背景,本论文以创伤弧菌M06-24荚膜多糖为研究对象,设计并化学合成基于其寡糖重复片段的四糖半抗原,以期待进行相关糖缀合物疫苗研究。具体内容包括:第一章中,我们对创伤弧菌的流行病学、致病机制和分型等进行概述,并对相关寡糖片段的合成进行系统介绍。在对这些相关研究进行综述和分析的基础上,提出了本课题研究的依据、目标和具体实验方案。第二章中,重点介绍了创伤弧菌M06-24CPS四糖重复单元的化学合成。创伤弧菌 M06-24 CPS 四糖重复单元含有→3)-α-L-QuipNAc-(1-→3)-α-D-GalpNAcA-(1→3)-α-L-QuipNAc-(1→的三糖主链和连接到主链4’-O-位的单糖分支α-L-QuipNAc。目标四糖2-1的构建具有较大的合成挑战性,首先其包含的所有单糖模块均为稀有糖,需要合成制备;各糖基之间均以α-糖苷键相连接,立体选择性需谨慎控制。此外,对于3,4-O-双分支α-D-GalpN结构的构建以及将其氧化为糖醛酸同样是合成难点。我们首先尝试了[1+3]的糖苷化合成策略来构建目标四糖骨架,即先合成线性三糖,然后安装分支结构。由于α-L-氨基喹诺糖苷键的立体选择性构建仅在极少数文献中报道,因此我们以2-叠氮基修饰的多个L-喹诺糖为供体,系统筛选了不同的糖苷化反应条件,包括溶剂、催化体系和反应温度等,研究并探索其对α-L-氨基喹诺糖苷键的立体选择性影响,以期待建立一种更有普遍应用性的合成方法。结果显示,2-叠氮基-2-脱氧-L-喹诺糖硫苷供体在二氯甲烷:乙醚(v:v=1:1)混合溶剂中,-40℃条件下,以p-TolSCl和AgOTf作催化剂进行糖苷化反应,可以得到较高收率和α-立体选择性结果。其次,选择TBS基团对三糖化合物2-22的C6’-OH进行位置选择性保护,是因为TBS基团在糖苷化偶联后容易被脱除,从而释放出C6’-OH,为后续的氧化反应做准备。然而,利用包括p-TolSCl/AgOTf、DMTST、NIS/AgOTf、NIS/TfOH以及TMSOTf在内的多种催化体系,L-喹诺糖供体2-3a-c与三糖受体2-4的[1+3]糖苷化偶联均未得到目标四糖分子。鉴于TBS立体位阻较大,故将其更换为体积相对较小的Bz保护基,即三糖受体2-24。在不同反应条件下,供体2-3-c与受体2-24进行糖苷化偶联,反应过程中虽得到了四糖产物,但产率最高仅有20%。分析原因,可能是由于氨基半乳糖还原端α-连接的糖基模块可使其6’-O-位保护基旋转至糖环面的上侧,增加了对C4’-OH的立体位阻,使原本活性较低的C4’-OH变得亲核性更差,进一步加剧了与较强反应活性的脱氧糖供体之间的偶联难度。鉴于以上原因分析,我们改用[3+1]的合成策略来组建四糖骨架,即先构建含有3,4-0-双分支结构的氨基半乳糖三糖模块,以此三糖为供体,与受体进行糖苷化偶联来构建全保护四糖。各糖苷化反应的收率和立体选择性均较高。最后,经脱苯甲酰基、氧化、苄基化、选择性还原、选择性N-乙酰化以及催化氢化等六步脱保护反应,得到了目标分子创伤弧菌M06-24荚膜四糖半抗原2-1。本章所涉及的所有中间体和目标化合物均通过核磁和高分辨质谱对其结构的正确性进行了验证。