喜树碱(camptothecin,CPT)和10-羟基喜树碱(10-hydroxycamptothecin,HCPT)是从珙桐科植物喜树中分离出来的喹啉类生物碱。作为天然的拓扑异构酶I(Topo I)抑制剂,CPT和HCPT对多种肿瘤均有较好的疗效,是临床上极具潜力的天然抗癌药物。但是,由于水溶性差、血液循环半衰期短、缺乏靶向性及严重的毒副作用等缺陷,导致其无法直接应用于临床。目前开发的多数CPT类小分子衍生物及纳米药物,由于体内各阶段生理屏障的制约,并未取得理想的治疗效果。针对这些问题,本论文采用木质素、纤维素等具有良好生物相容性的生物质材料为载体,以靶向递送、体内长循环、可控药物释放及药物协同治疗为目标,设计和构建了多种CPT类药物纳米递送系统,并对其抗肿瘤活性进行了详细的评价。具体来说,本论文的研究内容主要包括:(1)木质素基HCPT靶向纳米递送系统的开发。采用具有良好生物相容性生物质高分子材料木质素(AL)为载体,采用纳米沉淀法自组装制备出粒径均一的木质素纳米粒子,并实现对HCPT的高效负载。此外,为实现体内长循环及靶向肿瘤的目的,进一步利用聚乙二醇(PEG)及靶向分子叶酸(FA)对木质素进行改性修饰,通过自组装制备得到长循环靶向纳米粒子(FA-PEG-AL/HCPT NPs)。与未修饰的纳米粒子相比,PEG链的引入显著延长了纳米粒子的血液循环时间(～2.48倍)。靶向分子FA的引入使肿瘤细胞对纳米粒子的摄取能力增加2.21倍,实现了主动靶向的目的。体内生物学分布实验表明,经尾静脉给药后,靶向纳米粒子显著提高了 HCPT在肿瘤组织滞留和累积。(2)基于抗体-药物偶联物的HCPT靶向纳米递送系统的开发。由于抗体的高度敏感性和特异性,抗体介导的靶向药物递送系统备受关注。采用四臂聚乙二醇(PEG)为连接臂偶联单克隆抗体(mAb)和小分子疏水药物紫檀芪(PS),合成了一种新型的两亲性抗体-药物偶联物(MAPP);并以此为载体,通过自组装负载HCPT,制备靶向纳米粒子(MAPP/HCPT NPs)。研究结果表明,制备的靶向纳米粒子具有合适的粒径(～120.5 nm)、较高的载药量(～24.2 wt%HCPT)及较长的血液循环时间(～8.7倍HCPT)。此外,靶向纳米粒子能够特异性的被肿瘤细胞摄取,实现了主动靶向的目的。基于以上优势,靶向纳米粒子在体内、外表现出良好的抗肿瘤活性及较低的毒副作用。(3)pH/GSH双重响应型HCPT智能纳米递送系统的开发。基于肿瘤组织独特的弱酸性和高浓度还原性谷胱甘肽(GSH)环境,设计构建了一种pH/GSH双重响应型智能纳米给药系统,以实现药物定点、定时可控释放的目的。采用还原性二硫代双丙酰肼(TPH)和八臂聚乙二醇(PEG)为连接臂,将疏水药物分子PS引入到羧甲基纤维素(CMC)骨架,合成了两亲性的高分子前体药物CMC-TPH-PEG-PS(CTPP);以此为载体,通过自组装成功制备负载HCPT的响应型纳米粒子(CTPP/HCPT NPs)。体外释放结果表明,响应性纳米粒子在正常生理环境下保持稳定,72 h药物累积释放量不足20%;而在模拟肿瘤弱酸性(pH 5.0)及GSH(10 mM)存在的环境下,药物快速释放,72 h药物累积释放量超过70%。生物学分布实验表明,纳米粒子可显著增加肿瘤组织处药物浓度。(4)基于羧甲基纤维素/牛血清白蛋白的CPT和131I复合纳米递送系统的开发。肿瘤治疗过程中,长期使用单一的化学治疗策略,容易产生耐药性,从而导致有限的治疗效果和严重的毒副作用。基于纳米载体的联合治疗策略为解决这一问题提供了思路。以羧甲基纤维素(CMC)及牛血清白蛋白(BSA)为载体材料,通过简单的绿色自组装制备出粒径均一的BSA/CMC纳米凝胶粒子,实现化疗药物CPT和放疗药物131I的联合递送。研究结果表明,相对于单一的化疗和放疗治疗策略,联合治疗组131I-BSA/CMC-CPT纳米凝胶粒子显示出更好抑瘤效果和更高的小鼠存活率,实现了联合增效的治疗效果。综上所述,本论文设计和构建了多种新型多功能纳米药物递送系统,实现对CPT和HCPT的高效递送,并取得了良好的体内外抗肿瘤效果。同时,这些策略也为其它天然抗癌药物的开发利用提供了借鉴和理论支持。