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背景:鼻咽癌（Nasopharyngeal carcinoma,NPC）是我国南方地区常见的恶性肿瘤。近年来,以调强放疗为主的综合治疗极大的提高了鼻咽癌的局部控制率[1],但仍有约20%的患者在治疗后出现远处转移、局部复发或区域淋巴结转移,其中远处转移是治疗失败的主要原因[2,3],化疗联合或不联合靶向治疗为转移性鼻咽癌的主要治疗模式。如何选择合理的治疗模式,提高转移性鼻咽癌的疗效是目前临床研究的热点及难点。随着精准治疗模式的发展,个体化精准治疗模式有望改变目前转移性鼻咽癌的治疗现状,而探索转移性鼻咽癌疗效及预后相关的分子标志物,有利于指导临床个体化精准诊疗[4]。研究表明血浆EBV-DNA值的变化与鼻咽癌疗效及预后密切相关,但国内检测技术、方法及结果判读标准不一致,导致检测结果可重复性不高,故血浆EBV-DNA检测在临床的普及推广受到一定的影响[5]。免疫组化检测为临床普遍可及的检测手段,应用其进行生物学指标的疗效及预后分析具有较好的临床可操作性。国内外研究发现鼻咽癌肿瘤组织中增殖细胞核抗原Ki67（Ki67）表达与肿瘤转移及生存密切相关[6];核苷酸切除修复交错互补基因1（ERCC1）表达与疾病的疗效及预后相关[7,8],且课题组前期研究[9]结果也验证了鼻咽癌原发灶Ki67、ERCC1单一表达及表达联合与鼻咽癌的临床预后的相关性。然而目前针对鼻咽癌转移灶Ki67及ERCC1表达情况的研究报道较少,但在乳腺癌[10]、结肠癌[11]、非小细胞肺癌[12]等多种肿瘤领域中已有相关研究报道,大部分研究提示在肿瘤原发灶及转移灶之间Ki67或ERCC1表达存在差异,转移灶Ki67或ERCC1表达能更好的指导转移性肿瘤临床诊疗方案的制定。上述研究仅针对转移灶Ki67或ERCC1单一指标在转移性肿瘤中的作用进行评价,因此,结合前期研究的结果,进一步探索转移灶Ki67、ERCC1表达变化及联合分析在转移性鼻咽癌一线治疗中的作用,以期更精准的指导转移性鼻咽癌一线治疗,为临床个体化治疗提供新的诊疗思路。目的:分析Ki67、ERCC1在转移性鼻咽癌转移灶及原发灶中的表达水平及变化,探讨转移灶Ki67、ERCC1表达变化及表达联合分析在指导转移性鼻咽癌一线治疗及预后评估中的作用,为转移性鼻咽癌的临床个体化精准治疗提供新的诊疗思路。方法:收集2013年5月至2018年5月诊治的鼻咽癌患者临床资料,筛选出鼻咽癌根治性治疗后出现远处转移并完成转移灶活检的转移性鼻咽癌患者。采用免疫组化法检测蜡块标本中Ki67、ERCC1在原发灶及转移灶中的表达。利用卡方检验分析Ki67、ERCC1在转移灶与原发灶表达的变化与初治阶段根治性治疗后无远处转移生存期（DMFS）的相关性、转移灶Ki67、ERCC1单一指标表达与转移性鼻咽癌一线治疗后无疾病进展生存期（PFS）的相关性。利用Kaplan-Meier生存曲线进一步探讨转移灶Ki67、ERCC1表达联合与转移性鼻咽癌一线治疗后的PFS的相关性。结果:1、64例患者纳入分析,男女比例约为2.56:1,中位年龄47岁（27～69岁）。所有患者均完成了根治性放化综合治疗,中位DMFS为17.0月（3.8～61.4月）,转移后一线治疗均采用铂类药物为基础的联合化疗。2、转移性鼻咽癌患者转移灶Ki67表达的变化率为71.9%（46/64）,且以表达水平增高为主要变化（54.7%）,转移灶超高表达的患者所占比例更高（17.2%vs 34.4%）。ERCC1表达的变化率为43.8%（28/64）,增高与下降的变化率相当（21.9%vs 21.9%）。转移灶Ki67、ERCC1表达的变化均与根治性治疗后DMFS显著相关（P=0.020,P=0.029）。3、随访至2019年5月,中位随访13.8个月。转移性鼻咽癌一线治疗后的中位PFS为7.9月（2.3～23.0月）。转移灶Ki67、ERCC1表达水平均与转移性鼻咽癌一线治疗后的PFS显著相关（P=0.00;P=0.00）;转移灶Ki67高表达或超高表达、ERCC1高表达的转移性鼻咽癌患者一线治疗后的PFS更短。4、Ki67、ERCC1表达联合分析:Kaplan-Meier生存曲线单因素分析,Ki67、ERCC1表达联合与转移性鼻咽癌一线治疗后PFS显著相关（P<0.001）,但Ki67超高表达并ERCC1低表达患者的PFS与Ki67和ERCC1同时（超）高表达的PFS无显著差异（P=0.079）,将Ki67超高表达并ERCC1低表达组与Ki67、ERCC1均为（超）高表达组合并,发现Ki67低中表达并ERCC1低表达的转移性鼻咽癌一线治疗后PFS显著优于其他表达联合（P<0.001）。COX风险比例模型多因素分析显示:与临床因素比较,Ki67及ERCC1两种指标表达联合分析可以更好预测转移性鼻咽癌一线治疗后的PFS风险（P<0.001）。与Ki67超高表达或Ki67、ERCC1均为高表达患者相比,Ki67低中表达并ERCC1低表达PFS的不良预后风险更低（HR=0.040;95%CI:0.012～0.129;P=0.00）;Ki67高表达并ERCC1低表达或Ki67低中表达并ERCC1高表达（HR=0.193;95%CI:0.80～0.463;P=0.00）均提示PFS的不良预后风险改善。结论:1、与原发灶比较,转移灶Ki67、ERCC1的表达存在明显变化,其中Ki67表达增高变化更为明显。转移灶中Ki67、ERCC1表达的变化与根治性治疗后的DMFS显著相关;转移灶Ki67、ERCC1表达水平增高者提示预后不佳。2、转移灶Ki67、ERCC1表达水平与鼻咽癌转移后一线治疗的PFS显著相关。Ki67高（超高）表达、ERCC1高表达的患者一线治疗后的PFS更短,提示预后不佳。3、转移灶Ki67、ERCC1表达联合分析可以更准确提示一线治疗后的PFS预后。转移灶Ki67低中表达并ERCC1低表达的患者PFS预后显著优于其他表达联合患者;Ki67超高表达或Ki67、ERCC1均为高表达是转移性鼻咽癌的一线治疗后的PFS显著不良预后因素。