肿瘤抑制蛋白p53是调控细胞周期进展及细胞凋亡发生的蛋白网络的节点分子，作为重要的转录因子，在不同类型细胞应激条件下，如DNA损伤、原癌基因激活、氧化应激等，p53迅速激活在细胞内积累，发挥周期阻滞或细胞凋亡的作用。一直以来，p53在不同的时间空间，如何感应不同的细胞刺激被精细的调控是研究者力图解决的重要问题，尤其p53选择调控领域受到越来越多的关注。p53选择调控分子如Hzf、hCAS/CSE1L、ASSP家族的鉴定与功能的研究，为阐明p53发挥特异调控机制提供了新的机制。本课题组鉴定了一种p53新的负调控分子，Apak(ATM and p53associatedKRAB-containing zinc finger protein，也称ZNF420)，能够选择性的下调p53凋亡相关靶基因的表达，抑制p53介导的细胞凋亡,而对细胞周期阻滞及其它p53参与生理功能没有调控作用。 Apak通过与其转录抑制辅助因子KAP-1(KRAB-associated protein-1)相互作用，募集ATM(ataxia-telangiectasiamutated protein)、HDAC1(histone deacetylase1)形成作用复合体，共同发挥对p53的调控功能。Apak属于KRAB型锌指蛋白（KRAB-containing zinc finger protein，KZNF），是哺乳动物中最大的转录因子/转录调控因子家族。此家族最大的特点是具有相似的结构与相同的功能机制，我们将寻找p53选择性调控分子扩展到Apak所处的整个KRAB型锌指蛋白家族。我们首先调取了人类基因组存在的423种KZNF基因，利用生物信息学方法分析具有一定潜在特征(如，类似Apak，氨基酸序列中含有典型的ATM磷酸化位点：SQ/TQ序列)一组的KZNF家族分子，进行克隆并确证其表达，检测它们对p53转录活性的调节作用及与p53的结合能力，从而筛选出既抑制p53活性也可结合p53的成员，对这些成员检测其对p53靶基因的选择性调控，最后对筛选出来的选择调控性分子作功能的验证。我们鉴定出15个可抑制p53活性的分子，21个与p53相互作用成员，选取对p53抑制功能与p53结合能力一致的分子，共14个，分析其对p53靶基因的选择性调控，从中我们筛选到ZNF8可选择性的调节血管生成靶基因TSP1；ZNF498选择性调节细胞凋亡相关靶基因Puma、p53AIP1。我们对筛选出来的分子ZNF8、ZNF498在分子和细胞学水平对其参与的p53相关生命过程作功能的验证，探讨它们在肿瘤血管生成、细胞凋亡抑制中的机制。本研究筛选出多个能够抑制p53活性的分子，证实了KZNF家族中存在更多的p53调控蛋白。p53选择性调控研究依然是p53研究领域的热点和难点，本研究对揭示KZNF家族生理功能具有重要的原创性价值，可完善对细胞应激信号传导通路的理解，最终为肿瘤的诊断治疗提供新的理论依据及潜在的靶点。