【摘 要】
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盐酸丁螺环酮,即8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮盐酸盐是重要的抗焦虑药。 在查阅文献资料和对几种盐酸丁螺环酮的合成路线进行综合比较的基
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盐酸丁螺环酮,即8-[4-[4-(2-嘧啶基)-1-哌嗪基]丁基]-8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮盐酸盐是重要的抗焦虑药。 在查阅文献资料和对几种盐酸丁螺环酮的合成路线进行综合比较的基础上,对原有的合成路线进行了改进。首先,环戊酮、氰乙酸甲酯和氰乙酰胺反应生成β,β’-四亚甲基-α,α’-二氰基戊二酰亚胺,然后水解、环合生成β,β’-四亚甲基戊二酰亚胺。采用二氯代二乙基胺盐酸盐和氨基嘧啶得到了1-(2-嘧啶基)哌嗪盐酸盐。室温下把β,β’-四亚甲基戊二酰亚胺转换成钾盐,分批加入到1,4-二溴丁烷中50℃下反应,分离出过量的1,4-二溴丁烷,直接加入1-(2-嘧啶基)哌嗪盐酸盐,采用“一锅煮”的合成方法最终得到产品盐酸丁螺环酮。 在1-(2-嘧啶基)哌嗪盐酸盐的合成过程中采用了将二乙醇胺氯化成二氯代二乙基胺盐酸盐,然后和2-氨基嘧啶N-烷基化缩合环化的方法合成,收率大大提高达到76.9%,此方法在国内外文献中未见报道。 采用了Gabriel的方法合成8-(4-溴丁基)-8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮,室温下将氢氧化钾的乙醇把溶液滴入β,β’-四亚甲基戊二酰亚胺的乙醇溶剂中,转换成钾盐,然后与1,4-二溴丁烷50℃下反应,得到8-(4-溴丁基)-8-氮杂螺[4,5]癸烷-7,9-二酮,分离出溴化钾和过量的1,4-二溴丁烷,直接加入1-(2-嘧啶基)哌嗪盐酸盐,采用“一锅煮”的方法得到了盐酸丁螺环酮。 此工艺路线收率稳定,原料简单易得,成本大为节省,适用于工业化生产。其总收率可达到为42.3%(以环戊酮计),跟文献中收率22%相比有明显提高。
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