【摘 要】
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在脊椎动物中,生长激素（GH）主要通过调节肝脏中的胰岛素样生长因子（IGF）的表达和分泌,影响机体的糖、脂、蛋白质的代谢,进而调控其生长代谢、生殖发育及免疫功能。以GH/IGFs为中心的一系列激素、受体及信号分子构成所谓的GH/IGFs轴,该轴受到营养状况、盐度、渗透压、温度等多种因素的影响。有趣的是,越来越多的证据显示病原体感染会影响鱼类GH/IGFs轴的生理功能,但其影响机制还不清楚。本论文以
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在脊椎动物中,生长激素（GH）主要通过调节肝脏中的胰岛素样生长因子（IGF）的表达和分泌,影响机体的糖、脂、蛋白质的代谢,进而调控其生长代谢、生殖发育及免疫功能。以GH/IGFs为中心的一系列激素、受体及信号分子构成所谓的GH/IGFs轴,该轴受到营养状况、盐度、渗透压、温度等多种因素的影响。有趣的是,越来越多的证据显示病原体感染会影响鱼类GH/IGFs轴的生理功能,但其影响机制还不清楚。本论文以草鱼为模型,研究杀鱼爱德华氏菌感染对草鱼GH-IGFs轴相关基因表达的影响,探讨促炎因子白介素-6（IL-6）在其中可能扮演的角色,并初步探索IL-6影响IGF-I表达和分泌的分子机制。首先,我们用杀鱼爱德华氏菌腹腔注射草鱼,发现其血清GH水平无明显变化,但肝脏中的IGF-Ⅰ、IGF-Ⅱa/b mRNA表达水平下调,且血清IGF-Ⅰ水平也被抑制,揭示细菌感染确实可抑制草鱼IGF的表达和分泌。同时,该细菌感染还抑制了肝细胞中GH受体（GHR）mRNA表达,诱导了细胞因子信号转导抑制因子2/3（SOCS2/3）的表达,提示细菌感染可能通过影响这三个基因来调节IGFs的表达和分泌。该感染还显著增加肝脏中的促炎因子IL-6的表达。鉴于肝脏中IL-6受体的高表达及肝脏是IL-6重要的靶器官,我们推测IL-6可能参与细菌感染对IGFs的抑制作用。因此,我们制备了具有生物学活性的重组草鱼IL-6蛋白,并用此蛋白注射草鱼,发现血清中的IGF-I水平降低,而血清GH水平没有发生变化,且肝脏中的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱa/b mRNA表达水平下调,证明IL-6在杀鱼爱德华氏菌抑制IGFs的表达和分泌中发挥了重要作用。肝脏IGFs表达主要受到GH的调控,为了进一步探究IL-6对GH调控IGFs表达的影响及机制,我们用原核表达及变复性方法获得草鱼重组GH蛋白。用此重组蛋白处理草鱼原代肝细胞能显著上调IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱa/b的mRNA表达,表明该蛋白具有生物学活性。利用重组草鱼GH和IL-6蛋白,我们发现IL-6能剂量和时间依赖地抑制肝细胞中GH诱导的IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱa/b mRNA的表达;且在24 h处理后,IL-6的抑制作用最强。不但如此,IL-6还能抑制GH刺激的肝细胞中IGF-Ⅰ的分泌。我们研究发现IL-6注射草鱼后,其肝脏中GHR mRNA表达下调和SOCS2/3 mRNA表达上调,进一步研究发现IL-6单独处理并不改变肝细胞中IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱa/b mRNA的本底表达,但是能快速诱导SOCS2/3的合成和抑制GHR mRNA表达,这提示IL-6有可能通过上调SOCS2/3表达和降低GHR水平来调节IGF-I和IGF-Ⅱa/b mRNA的表达,但这还需要进一步研究验证。本次研究首次发现杀鱼爱德华氏菌感染能影响草鱼GH/IGFs轴相关基因的表达,证明了IL-6参与细菌感染对这些基因表达的影响,该研究有利于了解在细菌感染条件下,炎症因子对IGFs这一生长和代谢调节因子的调控新机制,是对鱼类免疫防御和生长发育之间联系及机制的探索。
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