【摘 要】
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高效抗逆转录病毒疗法能成功控制人类免疫缺陷病毒并有助于防止其感染他人,但此种治疗方法并不能清除病人体内的潜伏病毒库。艾滋病毒容易变异,终身服药会造成耐药高度累积和多药耐药,会大限度的限制抗逆转录病毒疗法的实施,最终导致无药可选。近些年,如何实现彻底根除病毒是艾滋病研究领域的热点,多种技术相继出现,例如基因编辑技术、病毒库“激活并杀死”策略及强效抗逆转录病毒药物研发等。“激活并杀死”策略是指先将潜伏
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高效抗逆转录病毒疗法能成功控制人类免疫缺陷病毒并有助于防止其感染他人,但此种治疗方法并不能清除病人体内的潜伏病毒库。艾滋病毒容易变异,终身服药会造成耐药高度累积和多药耐药,会大限度的限制抗逆转录病毒疗法的实施,最终导致无药可选。近些年,如何实现彻底根除病毒是艾滋病研究领域的热点,多种技术相继出现,例如基因编辑技术、病毒库“激活并杀死”策略及强效抗逆转录病毒药物研发等。“激活并杀死”策略是指先将潜伏感染的病毒激活使其暴露,再利用自身免疫系统以及抗病毒药物杀死病毒,以期达到彻底清除病毒库的目的。其中,Brd4抑制剂可以激活潜伏的HIV-1病毒,但普遍存在活性偏低、使用浓度偏高等问题。本论文首先基于Biacore药物筛选技术,体外表达全长的靶点蛋白Brd4并固载蛋白制作筛选芯片,对240个天然产物开展单浓度活性筛选,共发现与Brd4蛋白有较强响应值并动态拟合较好的24个化合物;选用包含HIV-1潜伏基因激活报告基因（Luciferase及GFP）的NH1、NH2、J-Lat A2及2D10细胞株,发现8个化合物能较好地激活HIV-1潜伏激活细胞模型。其中#6药物在细胞水平具有纳摩尔级潜伏激活HIV-1基因转录活性;10 nM浓度条件下可达到76.3%的高激活率;发现#6号药物处理细胞24小时,靶点蛋白Brd4表达水平下调;利用稳定同位素标记蛋白质定量质谱技术研究#6对HeLa改造的F1C2细胞全蛋白表达谱的影响,对药物处理后细胞总蛋白进行了分段和质谱分析,共鉴定蛋白7230个,其中6821个蛋白有定量信息。发现#6作用于F1C2细胞后主要引起细胞质、细胞核、细胞膜及高尔基体蛋白表达水平差异,在细胞内主要承担蛋白结合、ATP结合、蛋白激酶活性、丝氨酸/酪氨酸蛋白激酶活性、蛋白激酶结合、磷脂酰肌醇结合及泛素化转移酶活性等分子生物学功能,主要参与NF-κB转录因子活性正向调节、TNF介导的信号通路调节、IκB/NF-κB信号通路正向调节、蛋白磷酸化及正向调控RNA聚合酶Ⅱ启动子转录等生物学过程。研究还发现基因转录超级延伸复合体中ELL和ELL2蛋白上调较明显（上调2.0和5.1倍数）。总之,该研究通过筛选发现Brd4结合小分子化合物#6,并通过基于质谱的定量蛋白质组学对药物处理下模型细胞蛋白表达进行了系统定量分析,鉴定出其主要是通过NF-κB及ELL等途径调控高效激活HIV-1 LTR转录,为HIV-1的药物治疗提供了新的线索。
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