【摘 要】
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人类对于抗生素的滥用导致细菌广泛出现耐药性,严重威胁人类健康,细菌耐药机制的研究也已成为研究热点。翻译后修饰（PTM）调节细菌代谢的机制已得到广泛的研究,乙酰化修饰是丰度较高的修饰之一但是,尚不清楚其对细菌耐药性调控机制。因此,我们以大肠杆菌为研究模型（包括野生型菌株（WT）和氨苄青霉素（Re-Amp）,卡那霉素（ReKan）以及多粘菌素B耐药（Re-Pol）菌株）进行了乙酰化定量蛋白组分析。利用
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人类对于抗生素的滥用导致细菌广泛出现耐药性,严重威胁人类健康,细菌耐药机制的研究也已成为研究热点。翻译后修饰（PTM）调节细菌代谢的机制已得到广泛的研究,乙酰化修饰是丰度较高的修饰之一但是,尚不清楚其对细菌耐药性调控机制。因此,我们以大肠杆菌为研究模型（包括野生型菌株（WT）和氨苄青霉素（Re-Amp）,卡那霉素（ReKan）以及多粘菌素B耐药（Re-Pol）菌株）进行了乙酰化定量蛋白组分析。利用生物信息学分析与生化验证相结合,发现不同的耐药型菌株之间可能存在的共同的乙酰化调控机制。结果表明乙酰化可能参与负调控细菌的能量代谢,正调控细菌的运动性以维持细菌的耐药性。进一步的分析显示,细菌内代谢途径中的多种关键激酶都鉴定到不同程度的乙酰化,其中调节细菌代谢的关键糖酵解酶——丙酮酸激酶（PykF）的乙酰化程度在三种不同耐药菌株中均显著提高。体外实验证明,PykF可以被乙酰基转移酶PatZ催化乙酰化和非酶AcP介导的乙酰化,也可以被去乙酰基酶CobB处理后去乙酰化。此外,本研究发现PykF的Lys413的去乙酰化可以改变PykF的ATP结合位点构象,进而调控PykF的酶活,使得能量代谢增加,最终导致耐药菌对抗生素的敏感性提高。本研究为深入阐明乙酰化调控耐药性的维持机制提供重要理论基础,并为新的抗菌药物的开发提供了新的思路。
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