急性骨髓性白血病（acute myeloid leukemia,AML）是成人中发病率最高的急性白血病,其分子水平上的病因尚不清楚。近年通过深度测序发现,患者的基因组往往发生特殊的高频突变,这些突变可能与表观遗传及信号通路调控相关。因此,研究突变位点对蛋白质结构功能的影响有助于在分子水平上理解其发病机制。本工作聚焦DNA甲基化酶Dnmt3a和PI3K/Akt信号通路中的Akt1激酶,研究Dnmt3a的R882H突变效应和活性状态下Akt1激酶的结构特征。本论文工作采用分子动力学模拟和量子化学计算等计算生物学手段开展了分子建模、轨迹采样、动态结构分析及能量计算。Dnmt3a的R882H高频突变患者的全基因组有低甲基化的现象。体外实验表明,R882H突变会降低Dnmt3a的酶活。然而,R882距离Dnmt3a催化中心有20埃,如何理解远端突变对酶活的影响成为理解Dnmt3a致病突变的关键问题。首先,从分子动力学模拟的轨迹中收集了大量TS（甲基化决速步过渡态）相关的预反应态结构;其次,利用统计学双样本t-test方法捕捉到野生型和突变型蛋白质运动之间显著差异的氨基酸残基位点;再者,确定了导致酶活变化的催化活性中心布局;最后,提出了远端突变到催化中心的传导通路。研究发现,（1）E667、V684、G685、E697、W698、K829、V830、I833、S881、R885等位点的运动有较显著的差异,它们分布在H2螺旋,H11螺旋和TRD结构域;（2）突变型的辅酶SAM发生了明显的构象变化,可能影响了甲基转移的速率;（3）根据蛋白质结构网络分析,H11螺旋可能是R882H远端突变传导通路;（4）能量分解显示,突变体既稳定了过渡态也稳定了预反应态,二者之间的能量差造成了能垒的变化。Akt1激酶的过度激活在AML及其他多种癌症中均有发现,该激酶包含两个磷酸化位点,即S473和T308。Akt1激活时S473和T308位点都需要发生磷酸化,且T308位点的磷酸化为必要条件。对于活性状态下p T308单磷酸化的Akt1激酶的分子机制未见报道。以ADP和ATP结合的T308磷酸化Akt1激酶复合物为研究对象,通过理论计算发现,（1）His194双质子化状态可以维持与p T308之间的氢键作用,保护p T308不被磷酸化酶去磷酸化,稳定了Akt1激酶的活性状态;（2）通过ADP-Akt1与ATP-Akt1复合物体系的对比发现,ATP通过盐桥和变构通路对维持Akt1的活性状态起到了至关重要的作用;（3）从非活性状态到活性状态的转变过程中,G-loop区的运动方式存在不同,活性状态下G-loop区中的T160倾向于和ATP之间存在氢键,稳定ATP在蛋白活性中心的构象,同时催化口袋中水分子的数目增多;（4）活性中心催化机制研究表明,水分子会与催化中心的Mg2+形成配位键,取代原有ATP的γ磷酸根与Mg2+之间的配位键。γ磷酸根从Mg2+的配位限制中释放出来,对底物发动亲核进攻,从而完成磷酸根转移反应。本研究结果有助于从分子层面理解AML的发病机制,所用的策略也适用于其他致病高频突变的分子机制,特别是在临床测序日益普及,高频突变位点可靠的情况下,高性能计算有望在医疗健康上有深远的应用价值。