【摘 要】
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目的:梅毒螺旋体（Treponema pallidum,T.pallidum）作为一种微生物,侵染人体后引起的长期、多脏器病变称为梅毒,其发病机制尚不明晰。在梅毒患者的皮损中,单核细胞的浸润有助于梅毒螺旋体的清除。细胞外基质是细胞的支架,免疫细胞（尤其是单核细胞）向炎症部位的趋化受到包括基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）在内等众多因素的影响;组织金属蛋白
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目的:梅毒螺旋体（Treponema pallidum,T.pallidum）作为一种微生物,侵染人体后引起的长期、多脏器病变称为梅毒,其发病机制尚不明晰。在梅毒患者的皮损中,单核细胞的浸润有助于梅毒螺旋体的清除。细胞外基质是细胞的支架,免疫细胞（尤其是单核细胞）向炎症部位的趋化受到包括基质金属蛋白酶（Matrix metalloproteinases,MMPs）在内等众多因素的影响;组织金属蛋白酶抑制物（Tissue inhibitors of metalloproteinases,TIMPs）也参与其中。本研究探讨 T.pallidum通过诱导急性人白血病单核细胞（THP-1）分泌MMPs和TIMPs,影响MMP/TIMP平衡的分子机制,阐明T.pallidum诱导MMP/TIMP失衡是促进单核细胞迁移和侵袭的重要因素。方法:以THP-1细胞作为研究对象,首先用感染复数（Multiplicity of infection,MOI）为100的T.pallidum刺激THP-1细胞24小时后,蛋白芯片检测上清MMPs和TIMPs的表达情况。其次,以不同浓度T.pallidum（MOI分别为25、50、75和100）和多个时间段（0、6、12、24、36 和 48 小时）T.pallidum（MOI 100）刺激 THP-1 细胞,RT-PCR 检测 MMP-1、MMP-9、TIMP-1 及 TIMP-2 基因转录水平的改变,ELISA用于检测上清蛋白浓度。细胞体系上清MMP-1、MMP-9、TIMP-1 及 TIMP-2 的蛋白含量用于计算 MMP-1/TIMP-1、MMP-1/TIMP-2、MMP-9/TIMP-1以及MMP-9/TIMP-2的比值,判断MMP/TIMP平衡情况。此外,Western blot和免疫荧光染色用于检测信号通路活化情况,有丝分裂原激活蛋白激酶（Mitogen-activated protein kinase,MAPK）信号通路抑制物（10 μmol/L U0126、10 μmol/L PD98059、20 μmol/L SP600125 和 10 μmol/L SB203580）用于探究 T.pallidum活化THP-1细胞MAPK信号通路对MMP/TIMP平衡的影响;核因子κB（Nuclear factor κB,NF-κB）信号抑制物（10 μmol/L BAY 11-7082 和 100 μmol/L PDTC）用于探究T.pallidum活化THP-1细胞NF-κB信号通路对MMP/TIMP平衡的影响。最后,体外细胞迁移和侵袭试验用于探究T.pallidum诱导MMP/TIMP失衡对THP-1细胞迁移和侵袭的影响。结果:T.pallidum（MOI 100）刺激THP-1细胞后培养体系上清中MMP-1、MMP-9、TIMP-1以及TIMP-2蛋白有表达,随着T.pallidum浓度增高,THP-1细胞表达的MMP-1、MMP-9 mRNA随之增高,同时分泌到上清的蛋白也明显增加。T.pallidum（MOI 100）刺激 THP-1 细胞后 MMP-1、MMP-9、TIMP-1 的蛋白分泌水平随时间持续增高,在48小时达到最高;而TIMP-2蛋白的表达随时间不断降低,48小时到达最低。T.pallidum刺激细胞后,细胞培养体系上清中MMP-l/TIMP-1、MMP-1/TIMP-2、MMP-9/TIMP-1 以及 MMP-9/TIMP-2 的比值明显增大。Western blot和免疫荧光染色结果发现T.pallidum能通过活化THP-1细胞MAPK和NF-κB信号通路,改变MMP-1、MMP-9以及TIMP-1蛋白的分泌量,进而改变细胞体系上清中MMP/TIMP的平衡。THP-1细胞受不同浓度T.pallidum刺激后的上清能显著增加迁移和侵袭的THP-1细胞数,MAPK和NF-κB信号通路抑制剂作用后能明显抑制THP-1细胞迁移和侵袭的细胞数。结论:T.pallidum通过活化THP-1细胞MAPK和NF-κB信号通路改变MMP-1、MMP-9、TIMP-1和TIMP-2的分泌量,细胞体系上清中MMP-1/TIMP-1、MMP-1/TIMP-2、MMP-9/TIMP-1 以及 MMP-9/TIMP-2 的比值增加导致MMP/TIMP失衡,促进了 THP-1细胞迁移和侵袭。
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