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目的:缺血性脑卒中后出现氧化应激、血脑屏障损坏、炎症反应等一系列病理变化。小胶质细胞是脑组织内重要的免疫细胞,参与脑损伤后的炎症反应。活化的小胶质细胞具有促炎和抑炎两种表型,分别发挥神经损伤和神经保护作用。精氨酸是一种条件性必需氨基酸,并参与炎症反应调控。HIF-1α(hypoxia inducible factor 1α)在细胞缺氧应答反应中发挥重要作用。本研究旨在明确精氨酸对缺血性脑损伤的保护作用,并初步探讨精氨酸对小胶质细胞介导炎症反应的影响及其在精氨酸神经保护效应中的作用。方法:在大脑中动脉阻塞(middle cerebral artery occlusion,MCAO)大鼠及氧糖剥夺(oxygen-glucose deprivation,OGD)处理的原代培养细胞中检测精氨酸对神经元损伤、小胶质细胞功能分型、以及HIF-1α和LDHA(lactate dehydrogenase A)蛋白水平的影响。采用TTC染色法和神经行为学评分(改良大鼠神经功能缺损评分,平衡木检测及改良移除封条验)检测MCAO大鼠脑梗死体积,及神经功能恢复;采用CCK8、LDH释放实验检测培养细胞的活性;采用QPCR检测脑组织及培养细胞中M1型小胶质细胞M1型标志物i NOS(inducible nitric oxide sythase)、TNF-α(tumor necrosis factorα)、CD32(cluster of differentiation 32)m RNA,以及M2型标志物Arg1(arginase 1)、YM-1(chitinase3-like 3)、CD206(cluster of differentiation 206)m RNA,采用western blotting检测脑组织及培养细胞HIF-1α和LDHA蛋白水平的变化。为进一步明确HIF-1α和LDHA在精氨酸调节小胶质细胞功能及神经保护效应中的作用,在培养细胞和MCAO大鼠中检测HIF-1α抑制剂LW6或LDHA抑制剂FX11对小胶质细胞标志物表达及神经元损伤的影响。结果:1)精氨酸减少MCAO大鼠脑梗死体积,并且促进MCAO大鼠神经功能恢复;2)在MCAO大鼠中,精氨酸抑制脑组织中M1型小胶质细胞标志物i NOS、TNF-α、CD32 m RNA表达,促进M2型小胶质细胞标志物Arg1、YM-1、CD206 m RNA表达;3)在OGD处理的小胶质细胞中,精氨酸抑制M1型小胶质细胞标志物i NOS、TNF-α、CD32 m RNA表达,促进M2型小胶质细胞标志物Arg1、YM-1、CD206 m RNA表达,结果与MCAO大鼠一致,提示精氨酸可促进OGD处理的小胶质细胞由M1型向M2型转化;在小胶质细胞和神经元共培养模型中,精氨酸预处理小胶质细胞可促进OGD条件下共培养神经元的存活;4)OGD处理的小胶质细胞中,精氨酸抑制HIF-1α及LDHA蛋白水平,并且LDHA表达受HIF-1α调控;5)在OGD处理的小胶质细胞中,LDHA抑制剂FX11阻断精氨酸对小胶质细胞M1型、M2型标志物表达的影响,并促进OGD条件下共培养神经元的存活;6)在MCAO大鼠中,HIF-1α抑制剂LW6及LDHA抑制剂FX11可减轻脑梗死体积,并促进神经功能恢复,LDHA抑制可阻断精氨酸对小胶质细胞M1型、M2型标志物表达的影响。结论:1)精氨酸通过抑制HIF-1α/LDHA通路促使活化小胶质细胞向M2型极化;2)精氨酸可通过调节小胶质细胞介导的炎症反应发挥神经保护作用。