随着时辰生物学的发展,人们逐渐认识到人体的许多生理现象如血压、心率、肾功能、胃酸分泌以及某些疾病如心绞痛、高血压、哮喘、风湿性关节炎等均具有节律性。传统的给药模式和传递系统已经不能满足临床治疗的要求,脉冲释药系统应运而生。脉冲给药系统可以根据疾病发作的时辰节律性释放药物,在人体需要给药的时候释放药物通过按需给药达到最佳疗效。时辰药理学的研究表明,心绞痛具有明显的时辰节律性。病人在早上起床时体内儿茶酚胺浓度升高,发病几率高。本研究选用硝苯地平为模型药物依据心绞痛发病的时辰节律性,研制了硝苯地平脉冲释放微丸胶囊剂。在剂型特点上,硝苯地平脉冲释放胶囊是一种多单元型制剂,与一单元剂型如片剂相比,具有自身很多优点。采用高效液相色谱法,建立了制剂的含量、体外释放度的测定方法;采用乙腈蛋白沉淀法处理血浆样品,高效液相色谱法测定,方法简便、灵敏、准确,可以满足体内分析的要求。本制剂的组成单元-微丸由四部分组成,从内向外依次为:空白丸芯、含药层、溶胀层和控释层。其中溶胀层为水溶胀性高分子材料和高效崩解剂,控释层为水不溶性高分子膜。单因素考察发现,影响释药时滞和释药速率的主要因素为溶胀层中高效崩解剂比例、溶胀层增重及控释层增重。对以上三个因素选用合适的水平通过正交设计进行处方的筛选及优化,得到最佳处方。由此处方制备的硝苯地平脉冲释放微丸在体外经6~7h时滞后脉冲释药。本研究在工艺上采用微型流化床包衣机代替普通包衣锅制备微丸,通过对工艺的摸索,得到微丸制备过程中所采用不同包衣液的最佳工艺条件;本研究选用水性薄膜包衣材料与技术,更适合工业化大生产。本文对脉冲释放微丸制剂的处方因素与时滞的关系进行了研究,结果表明,溶胀层的加入对获得理想的时滞至关重要,在一定范围内时滞随着溶胀层的厚度增加而延长,当厚度达一定值时,已经达到或超过使外膜破裂需要的临界压力,时滞反而缩短;控释层的厚度增加,时滞明显延长,以时滞和控释层的增重作图,并进行线性回归,两者有较好的相关性(r大于0.9)。此外本文对择时微丸的释药行为进行了研究,结果发现,脉冲释放微丸体外释药行为符合零级方程。我们对硝苯地平脉冲释放微丸进行了大鼠体内药动学研究,结果表明:本制剂在体内时滞为4.49h,然后快速释放,体内有脉冲释放的作用,体内时滞比体外的时滞有所缩短,有待于近一步的动物试验考察体内行为。对血药浓度-时间曲线进行3p87程序拟合,结果表明在大鼠体内符合一室模型一级吸收,生物利用度是市售NFP普通片的1.87倍。