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非酒精性脂肪肝病(Non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD)是指由非酒精因素引起的,以肝实质细胞脂肪变性和脂肪蓄积为主要特征的临床病理综合征,目前影响全球约25%-30%的人口,成为严重危害人类健康的三大肝病之一。多氯联苯(Polychlorinated biphenyls,PCBs)作为一类典型的持久性有机污染物(POPs),因其具有高暴露、难降解、高健康风险等特点,现已成为全球环境保护关注的热点之一。近年来,多篇流行病学研究显示暴露PCB后与部分人群患NAFLD的风险增加有关。然而,目前在国际范围内关于PCBs暴露诱导NAFLD的研究报道依然很少,对于其分子机制的研究也尚处于初步阶段。2,3,3′,4,4′,5-六氯联苯(PCB156)是一类广泛存在于人体肝脏和脂肪等组织中的典型的共面类二噁英多氯联苯。前期流行病学调查显示PCB156暴露与NAFLD的分子标记物谷丙转氨酶(Alanine aminotransferase,ALT)水平的异常升高有关。在此基础上,我们选取人正常肝细胞L-02细胞株作为体外实验对象,选取最接近人类NAFLD病变组织学特征的雄性C57BL/6小鼠作为体内实验对象,借助转录组学技术和分子生物学技术系统地探讨PCB156单体暴露对NAFLD的作用及其相关分子作用机制,取得研究结果如下。(1)在PCB156体外暴露实验中结果显示:3.4μM的PCB156暴露能够显著诱导L-02细胞脂质蓄积并可同时影响与脂质代谢相关基因和蛋白的表达。进一步采用基因芯片技术发现,PCB156暴露可显著影响L-02基因表达谱,并且与对照组相比(DMSO组),PCB156暴露导致222个m RNA和628个lncRNA的表达倍数变化值≥2,且p≤0.05。基因功能分析表明,差异表达的基因主要涉及到L-02细胞内炎症信号通路和脂质代谢通路的调控。此外,基于生物信息学技术,我们找到了3个能够潜在调控PCB156促进细胞脂质积累作用的lncRNAs(lncRNA NONHSAT174696;lncRNA NONHSAT179219和lncRNA NONHSAT161887)。(2)体内实验结果表明:长期暴露(12周)于PCB156(55 mg/kg)能够显著诱导小鼠肝脏脂质蓄积,促进血脂紊乱并且增加肝脏损伤。荧光定量PCR结果显示,PCB156长期暴露能够显著改变与脂质代谢相关基因的表达,如脂质积累,脂质生成及脂质氧化。基于上述实验结果,本课题证实了PCB156体内、外暴露均能够诱导NAFLD的形成。此外,脂质代谢过程紊乱、炎症反应及芳香烃受体等信号通路的活化在PCB156暴露致NAFLD过程中发挥着重要的作用。