全球糖尿病的患病率随着人口老龄化、城市化和生活方式的改变而快速增长。目前我国已超越印度成为世界上糖尿病人数最多的国家，近年来河南地区2型糖尿病的患病率随着本省城市化及生活方式的改变而快速增长。作为一种终身性疾病，2型糖尿病易合并多器官病变，如：心脑血管病变、肾脏病变、神经病变、视网膜病变等，给患者的生存质量和生命带来极大的威胁，同时，也给社会经济发展带来了沉重的负担。因此，2型糖尿病的预防就显得尤为重要。2型糖尿病是环境因素和遗传因素共同作用导致的结果，生活方式在其发生发展中的作用举足轻重。为此，国内外学者也做了大量的相关研究。然而，不同种族、不同地理环境所造成的生活方式千差万别，在不同地区人群中的研究结果也有所差异。郑州作为河南这个人口大省的省会，探讨其2型糖尿病新近的患病情况及危险因素，对于我省2型糖尿病流行病学资料的完善和补充具有重要意义。此外，鉴于糖尿病家族史是2型糖尿病的独立危险因素，显著增加2型糖尿病的患病风险，有必要探讨家族史相关生活方式对2型糖尿病患病风险的影响。目的明确郑州地区T2DM的患病情况及其危险因素，并结合T2DM患者家族史情况，分析家族史相关生活方式对2型糖尿病患病风险的影响。方法应用本课题组承担的中华医学会内分泌学分会组织的“REACTIONSTUDY”河南部分的横断面现场调查数据，采用整群抽样的方法，选取河南地区郑州市六个社区，年龄在30岁以上常住居民（居住年限≥5年）10011人进行调查。调查内容包括问卷调查（人口学特征、糖尿病病史及家族史、行为危险因素、体力活动、饮食情况、体重变化、情绪状况等）、体格检查（身高、体重、腰围、臀围、血压）和实验室检查（空腹血糖、OGTT-2h血糖）等。对郑州地区30岁人群2型糖尿病的患病率、危险因素进行全面分析；并应用病例对照研究方法，从上述研究对象中选取1229例2型糖尿病患者作为病例组，8455例非T2DM人群作为NC组，按照有无糖尿病家族史，进一步将病例组及对照组分为家族史阳性组和家族史阴性组，对家族史对相关生活方式的影响，以及不同家族史群体对2型糖尿病的危险因素有无不同进行研究。资料经EpiData3.1软件双人双录入库，运用SPSS17.0统计软件进行数据分析。结果1.郑州地区2型糖尿病患病率及其分布郑州地区30岁以上人群2型糖尿病不考虑抽样权重的患病率为12.72%，经郑州地区2012年人口构成调整后2型糖尿病的患病率为12.01%。其中男性为12.62%，女性为12.73%，男女间2型糖尿病的患病率差异无统计学意义（P＞0.05）。汉族、少数民族患病率分别为12.79%及9.45%。汉族与少数民族间2型糖尿病的患病率差异无统计学意义（P＞0.05）。不同年龄组2型糖尿病患病率，趋势性卡方检验差异有统计学意义（χ2=35.912,P=0.000），2型糖尿病的患病风险有随着年龄增高而增加的趋势。不同职业研究对象2型糖尿病的患病率，差异无统计学意义（P＞0.05）。不同文化程度研究对象的2型糖尿病的患病率，趋势性卡方检验差异有统计学意义（χ2=35.813, P=0.000），2型糖尿病的患病率有随着文化程度增高而增加的趋势。2.郑州地区2型糖尿病的危险因素分析多因素logistic回归分析显示，在排除了其它研究因素影响后，糖尿病家族史(OR=2.396,95%CI:1.840,3.120)、收缩压水平(OR=1.535,95%CI:1.190,1.979)、腰臀比(OR=1.632,95%CI:1.343,1.984)、文化程度(OR=1.121,95%CI:1.012,1.241)、薯类摄入频率(OR=1.339,95%CI:1.115,1.994)是郑州地区男性罹患2型糖尿病的危险因素。而糖尿病家族史(OR=2.132,95%CI:1.783,2.550)、年龄(OR=1.278,95%CI:1.124,1.784)、饮酒(OR=1.260,95%CI:1.077，1.476)、收缩压水平(OR=1.840,95%CI:1.526,2.220)、腰臀比(OR=1.968,95%CI:1.648,2.350)、文化程度(OR=1.154,95%CI:1.075,1.240)、过度薯类摄入(OR=1.264,95%CI:1.107,1.517)则是郑州地区女性2型糖尿病的危险因素。而水果摄入频率(OR=0.839,95%CI:0.735,0.957)则是郑州地区女性患2型糖尿病的保护性因素。3.糖尿病家族史对生活方式的影响因素分析DM家族史阳性者罹患2型糖尿病的发病年龄要显著早于家族史阴性者。调整年龄及性别后，DFH(+)及DFH(-)组中生活方式与T2DM的关系分析表明：家族史阳性组中T2DM相关的危险因素要少于家族史阴性组，无论家族史阳性还是阴性人群都有几个共同的危险因素如薯类摄入＞100g/天、高血压、WHR（女性）>0.85，但是对于所有糖尿病家族史阴性的研究对象，可以看到T2DM常见的吸烟、饮酒、肥胖依然为其危险因素，而在家族史阳性人群中这些众所周知的危险因素与T2DM基本无关，但是被动吸烟、食用腌菜等这些相对来说比较隐蔽的因素却是T2DM的危险因素。同时，并没有发现高血压和薯类摄入等危险因素增加2型糖尿病的患病危险的ORs值在家族史阳性组更低，有些ORs值甚至比家族史阴性组的更高。经常摄入鲜榨果蔬菜汁，则无论对DFH(+)人群还是对DFH(-)人群，都是2型糖尿病的保护性因素，其OR值和95%CI分别为（OR=0.48，95%CI:0.29,0.79）和(OR=0.46,95%CI:0.36,0.60)。结论1.郑州地区30岁以上人群T2DM患病率较高，高于全国同期水平，且发展速度快，呈逐年上升趋势，在不到20年的时间里，2型糖尿病的患病率增长了近3倍。2.2型糖尿病家族史、收缩压水平、腰臀比、文化程度和过度薯类摄入是郑州地区男性2型糖尿病的危险性因素。2型糖尿病家族史、饮酒、收缩压水平、腰臀比、文化程度、高薯类摄入频率是郑州地区女性2型糖尿病的危险性因素，而高果蔬类饮食则是郑州地区女性2型糖尿病的保护性因素。3. DM家族史阳性者罹患2型糖尿病的发病年龄要显著早于家族史阴性者；家族史阳性组中T2DM相关的危险因素要少于家族史阴性组中；高血压及过度薯类膳食是家族史阳性及阴性人群患2型糖尿病的共同危险因素，而经常摄入鲜榨果蔬菜汁则是共同的保护因素；而且，高血压和薯类摄入等危险因素增加2型糖尿病的患病危险的ORs并没有发现在家族史阳性组更低，说明2型糖尿病家族史对生活方式具有一定的影响，家族史阳性群体可以通过改变不良生活方式降低自身对环境危险因素的易感性。糖尿病肾病是糖尿病最常见、最严重的微血管并发症之一。在美国，每年由糖尿病肾病发展为终末期肾病的患者约占全部终末期肾病患者的40%，在我国也是终末期肾功能衰竭的第二大原因。然而，糖尿病的发生发展仍然存在许多尚不明了的的未知因素。传统的代谢性因素如血糖和或血压控制不良，并不能解释所有糖尿病肾病的发生发展。即使是那些长期血糖控制良好的患者中，同样也能发生糖尿病肾病。此外，糖尿病肾病在不同种族间发病率显著不同，且具有典型的家族聚集性，以上种种现象均表明：遗传因素在糖尿病肾病的发生发展中起着不容忽视的作用。SIRT1(silent mating type information regulation2homolog1)一种NAD+依赖的去乙酰化酶，可通过去乙酰化而调节组蛋白及大量的包括FOXO1（forkheadbox protein O1）在内的非组蛋白转录因子的功能，从而参与调节体内多种生物学功能，如凋亡，线粒体合成，炎症，糖脂代谢，自噬及对抗应激等。既往的研究表明，SIRT1和FOXO1在糖尿病及糖尿病肾病的发展中起到重要作用。本课题组之前的研究也证实，糖尿病肾病大鼠体内随着MDA含量、肾小球胶原和纤连蛋白水平的显著增高，FOXO1的表达水平明显下降，而以白藜芦醇上调SIRT1基因表达后，可以再次上调FOXO1的活性，因此推测SIRT1/FOXO1通路在糖尿病肾病（Diabetic nephropathy，DN）治疗中可能发挥一定的作用。但迄今为止，有关SIRT1基因单核苷酸多态性（SNPs)与糖尿病肾病相关性的研究甚少，仅Maeda等于2011年首次报道SIRT1的4个SNPs与日本人群的2型糖尿病肾病的易感性相关。而FOXO1SNPs是否与糖尿病肾病相关尚未见报道。目的研究SIRT1基因、FOXO1基因单核苷酸多态性，以及基因-环境危险因素与河南地区汉族人群2型糖尿病肾病（type2Diabetic nephropathy，T2DN）的关联，为早期筛选糖尿病肾病高危人群，制定个体化治疗方案提供依据。方法本研究共选取来自河南地区几家三级甲等医院的1066例2型糖尿病患者作为研究对象。采用病例对照的方法，以654例2型糖尿病肾病患者作为糖尿病肾病组（DN组，n=654），412例2型糖尿病程10年以上，无视网膜病变，无糖尿病肾病（UAER<30mg/24h或<20μg/min）的2型糖尿病患者作为对照组（Control组，n=412）。并根据患者尿白蛋白排泄率（UAER）进一步将糖尿病肾病组分为三个亚组：1）DN3组：早期肾病组，30mg/24h≤UAER<300mg/24h或20μg/min≤UAER<200μg/min，n=212；2）DN4组：临床肾病组，UAER300mg/24h或200μg/min，n=150；3）DN5组：肾功能不全组（GFR<90ml/min），n=292，其中包含180例终末期肾病患者。采用聚合酶链反应-限制性片段长度多态性（PCR-RFLP）基因测序的方法，检测SIRT1基因三个标签SNPs位点（rs3818292， rs4746720， rs10823108）和FOXO1基因的两个标签位点（rs2721068，rs17446614）的基因分型，探讨SIRT1和FOXO1基因单核苷酸多态性以及基因-环境交互作用与河南地区汉族人群遗传易感性的关联。利用SPSS17.0软件对样本的一般特征进行描述，对五位点基因型分布进行统计分析；利用在线SHEsis软件进行哈温平衡、连锁不平衡和两位点单体型分析；采用Logistic回归法比较各环境因素在病例组和对照组之间分布频率的差异，利用多因子降维法（MDR）及Logistic回归法分析基因-基因、基因-环境对糖尿病肾病的交互作用。结果1. SIRT1基因多态性与2型糖尿病肾病的关系单位点分析表明，SIRT1基因rs10823108位点GG基因型携带者患T2DN的发病风险是AA基因型携带者的1.5倍，（OR=1.5，95%CI：1.03-2.66)；GG+AG基因型携带者患T2DN的发病风险是AA基因型携带者的1.59倍，（OR=1.59，95%CI：1.11-2.78)；而且，将DN3组、DN4组与Control组相比时，这种差异依然存在，说明SIRT1基因rs10823108位点GG基因型为T2DN的易感基因。在DN4组与对照组相比时发现，rs3818292位点GG基因型携带者患T2DN的发病风险是AA基因型携带者的0.21倍，（OR=0.21，95%CI：0.07-0.71)；GG基因型携带者患T2DN的发病风险是（AA+AG）基因型携带者的0.22倍(OR=0.22，95%CI：0.07-0.72)，G等位基因携带者患T2DN的发病风险是A等位基因携带者的0.64倍，（OR=0.64，95%CI：0.43-0.96），说明SIRT1基因rs3818292位点的GG基因型，G等位基因可能为T2DN的易感基因，尤其可能参与了T2DN的病情进展；未发现SIRT1基因rs4746720位点基因多态性在病例组、各病例亚组及对照组之间的基因型频率有统计学差异。未发现SIRT1基因单体型在病例组与对照组之间的基因型频率存在显著性差异。2.FOXO1基因多态性与2型糖尿病肾病的关系在DN组与Control组，DN各亚组与Control组比较时，均发现FOXO1基因rs17446614位点GG基因型携带者与AA基因型携带者相比，可以降低T2DN的发病风险；GA基因型携带者与AA基因型携带者相比，可以降低T2DN的发病风险；等位基因G携带者与等位基因A携带者相比，可以降低T2DN的发病风险（具体结果见文中详述），说明该位点是T2DN的易感基因，并参与其发生发展始终。未发现rs2721068在DN组和Control组之间的基因型频率有显著性差异（P＞0.05）。单体型分析发现：由FOXO1rs17446614位点和rs2721068位点组成的GT、GC单体型可以显著降低T2DM患者合并DN的风险，OR及95%CI分别为0.77（0.63-0.93）和0.78（0.65-0.93）。3. SIRT1和FOXO1的基因多态性与环境因素的交互作用FOXO1rs17446614位点和高血压之间形成最优交互作用模型，显著增加DN的患病风险（OR:2.85，95%CI:2.16,3.78）。4.多因素分析2型糖尿病肾病的相关危险因素Logistic回归分析结果表明：吸烟，高血压，HbA1C，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇与T2DN之间有统计学关联，其OR值及95%CI分别为:1.46(1.07-1.98),p<0.01;2.08(1.6-2.68),p=0.02;1.06(1.02-1.10),P<0.01;1.21(1.11-1.33),p <0.01;0.48(0.33-0.69),p <0.01;未发现患者年龄，性别，BMI，饮酒，血清甘油三酯，低密度脂蛋白胆固醇，DM家族史等因素与DN的发生之间存在统计学关联。结论SIRT1基因、FOXO1基因可能是河南汉族人群2型糖尿病肾病的遗传易感基因，其中SIRT1基因的rs10823108位点GG基因型、（GG+AG）基因型，可能增加2型糖尿病肾病的发病风险；SIRT1基因rs3818292位点突变基因型GG、等位基因G和FOXO1基因rs17446614位点GG基因型、GA基因型和等位基因G可能降低2型糖尿病肾病的发病风险。由FOXO1rs17446614位点和rs2721068位点组成的GT、GC单体型可以显著降低T2DM患者合并DN的风险。FOXO1基因rs17446614位点和高血压之间存在交互作用，显著增加T2DN的发病风险。吸烟，高血压，高TC及高HbA1C水平的2型糖尿病患者发生糖尿病肾病的风险较高,而具有较高HDL水平的T2DM患者发生T2DN的风险较低。