【摘 要】
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研究目的:神经炎症与多种认知损伤性疾病相关,被认为是认知损害的主要原因之一。然而神经炎症通过何种机制导致认知损伤机制不清。神经元周围网络（Perineuronal nets,PNN）是一种特殊类型的细胞外基质结构,其主要围绕在微清蛋白阳性神经元（PV中间神经元）的胞体和近端树突周围,在控制中枢神经系统可塑性方面发挥重要作用。但在神经炎症中,尚不清楚PNN和PV的变化及其作用。因此,本课题以脂多糖（
【基金项目】
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国家自然科学基金项目（No.8197081518）
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研究目的:神经炎症与多种认知损伤性疾病相关,被认为是认知损害的主要原因之一。然而神经炎症通过何种机制导致认知损伤机制不清。神经元周围网络（Perineuronal nets,PNN）是一种特殊类型的细胞外基质结构,其主要围绕在微清蛋白阳性神经元（PV中间神经元）的胞体和近端树突周围,在控制中枢神经系统可塑性方面发挥重要作用。但在神经炎症中,尚不清楚PNN和PV的变化及其作用。因此,本课题以脂多糖（Lipopolysaccharide,LPS）为工具药建立神经炎症致认知损伤动物模型,观察海马PNN和PV变化和作用,并探讨其可能的机制。实验方法:第一部分:成年雄性C57BL/6小鼠随机分为2组（n=13-15）:生理盐水组（Control组）与脂多糖组（LPS组）。采用腹腔注射脂多糖2 mg/kg建立小鼠神经炎症模型,Control组注射等剂量生理盐水。通过免疫荧光技术检测海马Iba1、CD68和GFAP荧光强度变化和PV/PNN密度改变,通过明胶酶谱法和蛋白免疫印迹技术检测MMP-9激活和表达情况。第二部分:成年雄性C57BL/6小鼠随机分为4组（n=13-15）:生理盐水+溶剂组（Control+Vehicle组）、生理盐水+SB-3CT组（Control+SB-3CT组）、脂多糖+溶剂组（LPS+Vehicle组）、脂多糖+SB-3CT组（LPS+SB-3CT组）。造模方法同上。在LPS注射前30 min和注射后24 h,腹腔注射SB-3CT 25 mg/kg。通过免疫荧光技术检测MMP-9细胞定位、PV/PNN密度和荧光强度以及PNN包围的PV细胞周围突触输入的变化情况。通过旷场实验评估小鼠运动能力,通过Y迷宫和条件恐惧性实验评估小鼠学习记忆能力的变化。实验结果:与Control组相比,LPS组小鼠海马Iba1、CD68和GFAP荧光强度明显增加,表明腹腔注射LPS能够诱导海马神经炎症;同时海马CA1区PNN和PV阳性细胞密度降低以及MMP-9表达和活性增加（P<0.05）。SB-3CT可以抑制LPS引起的MMP-9激活和逆转海马CA1区PNN阳性细胞数量和PNN表达水平的降低（P0.05）。与Control+Vehicle组相比,LPS+Vehicle组小鼠Y迷宫自发交替正确率和条件恐惧性实验僵直反应百分比显著减低,PNN围绕的PV神经元胞体周围抑制性和兴奋性突触输入明显减少（P<0.05）。与LPS+Vehicle组相比,LPS+SB-3CT组小鼠Y迷宫自发交替正确率和条件恐惧性实验僵直反应百分比显著增加,PNN围绕的PV神经元胞体周围抑制性和兴奋性突触输入显著增加（P<0.05）。结论:LPS诱导的神经炎症通过激活MMP-9介导海马PNN重构,引起PNN包围的PV中间神经元胞体抑制性和兴奋性突触输入异常,导致认知损伤。选择性MMP-9抑制剂SB-3CT通过抑制PNN降解,能够有效减轻PNN包围的PV神经元突触输入异常和改善认知功能。
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