肿瘤血管生成是肿瘤发展和转移的关键步骤。目前，抗肿瘤血管生成治疗的关键仍然是发现新的靶分子。我们实验室前期研究发现CD146是肿瘤新生血管标志分子，而并非之前被认为仅仅是细胞粘附分子。后续研究发现，肿瘤条件培养基诱导CD146二聚化，活化p38/IKK/NF-κB信号通路，进而促进血管生成。这些结果暗示CD146可能充当信号受体发挥功能。然而，其作为信号受体调节肿瘤血管生成的具体机制尚不清楚。本论文主要阐释了这一科学问题，并初步探索CD146在肿瘤耐药性中的作用。　　 第一部分主要回答CD146作为膜表面信号受体发挥功能的具体分子机制。首次发现CD146是VEGFR-2共受体，调节VEGFR-2信号通路，促进肿瘤血管生成。基于这一机制，我们构建了靶向血管生成的抗体联合治疗模型。具体如下:首先，借助免疫共沉淀及体外pulldown方法，利用CD146单克隆抗体AA98及突变体CD146/C452A工具，首次证实CD146直接结合VEGFR-2，并发现CD146胞外区第五domain的C452位点对于维持两者相互作用是必须的。其次，生化试验发现CD146对于VEGF诱导的VEGFR-2磷酸化，下游信号Akt，p38/IKK/NF-κB活化，体内外血管生成过程是必须的。最后，在接种人胰腺癌细胞裸鼠中构建了靶向CD146及VEGF的抗体联合抑瘤模型，结果显示AA98及bevacizumab联合用药具有协同效应，抑瘤率比单独用药提高了22个百分点。本研究的创新性及科学意义在于(1)揭示CD146作为膜表面受体促进血管生成的分子机制，获得其作为肿瘤血管生成标志分子的最直接证据;(2)成功建立靶向血管生成的抗体联合治疗模型，为临床肿瘤靶向治疗提供新思路及新策略。　　 第二部分研究主要是基于本实验室发现，CD146参与维持肿瘤干细胞特性，暗示CD146与肿瘤耐药性相关，试图揭示CD146参与调节肿瘤细胞耐药性的分子机制。本研究首次发现CD146能够负调控脂肪酸合成酶(Fatty acid synthase，FASN)表达，后者被认为是肿瘤发生多药耐药性的主要机制之一。生化实验结果显示，CD146对于FASN的负调节是通过抑制AKT激活进而下调固醇调节元件结合蛋白-1的表达实现的。进一步的研究发现CD146的表达量降低能够引起多药耐药蛋白（Multidrug Resistance Protein1，MDR1）表达量增加，降低化疗药Dox及5-Fu诱导的肿瘤细胞凋亡。本研究揭示了CD146通过负调节FASN的表达调控肿瘤多药耐药性的分子机制，为临床上指导肿瘤化疗用药提供参考依据。