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背景:众所周知,帕金森病(Parkinson’s Disease,PD)与多巴胺能神经元中α-syn(alpha synuclein,α-syn)的过度聚集有关。过度聚集的α-syn具有毒性,它干扰脂质的组成并改变其含量。而中枢神经系统中的某些脂质可以通过动态调节膜微区蛋白质的位置来影响疾病的发生与发展。我们通过建立秀丽隐杆线虫的PD模型,将脂质沉积与α-syn联系起来,以探索氯胺酮的抗帕金森机制。方法:我们选择了野生型N2、转基因模型NL5901(Punc-54::alpha synuclein::YFP+unc-119;在肌肉细胞中表达带有绿色荧光蛋白[YFP]的人α-syn蛋白)和药理模型BZ555(Pdat-1::GFP;在多巴胺能神经元体中可观察到绿色荧光蛋白[GFP]以及dat-1编码质膜多巴胺转运蛋白)来进行相关的实验,包括多巴胺能神经元的测试、运动能力以及在6-羟基多巴胺(6-hydroxydopamine hydrobromide,6-OHDA)的处理下,α-syn的聚集以及脂质沉积(尼罗红染色)的测定。结果:10 mmol/l的氯胺酮显著提高了PD基因模型NL5901的活动能力,使其每分钟的弯曲次数提高了56.44%、麻痹率降低了46.42%。同时我们发现6-OHDA处理之后BZ555的荧光强度降低了74.59%(11.61±3.16至2.95±1.88),10 mmol/l的氯胺酮将荧光强度提高至200%(8.94±1.67)。此外,我们发现氯胺酮对α-syn聚集的抑制作用与NL5901脂质含量的增加有关。在6-OHDA(1.6～25 mmol/l)的整个处理过程中,1和10 mmol/l的氯胺酮使N2的尼罗红染色分别提高了31.9%和37.7%(F=21.79,P<0.01)。然而,在相同的6-OHDA处理范围内,相同剂量的氯胺酮显著减少了NL5901的脂质沉积25.21%和23.87%(F=25.88,P<0.01)。这表明氯胺酮的特定保护作用可能是由于直接阻断α-syn聚集和6-OHDA诱导的损伤,而不是简单的N-甲基-D-天门冬氨酸(N-methyl-D-aspartic acid receptor,NMDA)受体拮抗作用。但是,在6-OHDA存在的情况下,其脂质过氧化特性会干扰氯胺酮在NL5901中诱导高脂质水平的能力。当6-OHDA浓度高于12.5 mmol/l时,在6-OHDA和氯胺酮处理组中,NL5901中α-syn荧光强度降低了3倍以上,似乎α-syn被完全消除。因此我们将12.5 mmol/l称为α-syn聚集关闭的临界点。结论:我们的实验第一次证明了高剂量的6-OHDA(>12.5 mmol/l)诱导了与α-syn聚集关闭有关的脂质含量变化,并且这些变化的临界点是12.5 mmol/l 6-OHDA。我们的研究结果表明氯胺酮具有直接作用于α-syn聚集和脂质的潜力,而不是简单的对神经元NMDA受体拮抗剂的作用。流行病学研究表明,虽然5～10%的PD病例具有遗传学基础,但90～95%被定义为散发性/特发性并且病因不明,与环境因素与遗传因素复杂的相互作用有关。在6-OHDA和α-syn聚集相互作用的秀丽隐杆线虫模型中转折点概念的提出可以为干预PD提供更有效的方法。有潜在治疗效果的药物可以在6-OHDA诱导的环境损伤以及α-syn聚集的遗传因素下被进一步分析验证。因此,进一步探索6-OHDA和α-syn之间的脂质-蛋白质相互作用可能对以后在秀丽隐杆线虫中理解和治疗神经退行性疾病如PD更有帮助。