Therapeutic Study of Low Dose Paclitaxel Combined with XAV939 on Triple Negative Breast Cancer

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乳腺癌是仅次于肺癌的第二大常见癌症,是导致妇女癌症死亡的主要原因之一。三阴性乳腺癌(TNBC)是一种侵袭性乳腺癌亚型,占乳腺癌总数的15%。血管生成和转移是乳腺癌的主要特征,而TNBC由于缺乏雌激素受体(ER)、孕激素受体(PR)和人类表皮生长因子受体2(HER2受体)而具有高度的侵袭性。Wnt信号通路在细胞发育过程中起着重要作用,该通路的失调会促进TNBC的侵袭和转移。XAV939是一种谷氨酸酶抑制剂,在Wnt信号转导中起重要作用。然而单独使用XAV939不能显著地抑制TNBC。在本研究中,我们设计了一种将低剂量紫杉醇和Wnt信号抑制剂(XAV939)联合应用治疗TNBC癌症的方案。本研究考察了紫杉醇联合XAV939对不同乳腺癌细胞系的效果,以及对MDA-MB-231异种移植小鼠模型的血管生成和转移等多方面的影响。MTT实验证明了紫杉醇(20 nM)和 XAV939(10μM)联合应用对 MDA-MB-231,MDA-MB-468,BT549,MCF-7,T-47D的细胞毒性的诱导作用,细胞迁移和侵袭实验表明联合用药可以抑制MDA-MB-231细胞的迁移和侵袭过程。紫杉醇联合XAV939通过抑制Bcl-2的表达和增加caspase-3、cleaved-PARP的裂解,诱导MDA-MB-231和MCF 7细胞凋亡。此外,紫杉醇和XAV939联合应用对MDA-MB-231异种移植小鼠模型的体内实验结果进一步证实了其治疗效果。免疫印迹实验,RT-PCR实验以及免疫组化实验结果均表明紫杉醇联合XAV939治疗使Wnt通路的关键因子β-catenin的表达减少,并在mRNA和蛋白水平上抑制上皮间质转化(EMT)标记物和血管生成蛋白的表达。紫杉醇-XAV939联合治疗对姥鲛烷诱导的C57雌性小鼠乳腺肿瘤也有显著的抑制作用。此研究中,我们首次表明,使用低剂量紫杉醇和XAV939联合应用的方法可能有助于治疗TNBC和外部致癌物诱导的乳腺癌,结果表明紫杉醇和XAV939联合应用的方案诱导细胞凋亡,抑制Wnt信号通路,从而抑制EMT和血管生成过程。
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