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第一部分 地佐辛与吗啡联合用于骨癌痛大鼠的效果及机制研究目的临床上常将吗啡与阿片受体激动拮抗剂联合应用于疼痛治疗,且效果较好,但理论上二者联合应用仍存在争议,本研究观察不同剂量的地佐辛与吗啡联合应用于大鼠骨癌痛治疗的效果,并对两药联合应用的作用分子生物学机制进行初步的探索。方法选择成年雌性Wistar大鼠进行实验,应用Walker256细胞建立大鼠胫骨癌痛模型,将骨癌痛大鼠随机分为6组(每组n=8)：M组(mophine 10mg/kg); D1组(dezocine 10mg/kg);D2组(dezocine 1mg/kg);MD1组(morphine 10mg+dezocine 10mg);MD2组(morphine 10mg+dezocine lmg),以及Control组 (isotonic saline 1 m1),分别于每日7：30am和7：30pm进行皮下给药,连续7日。全部大鼠于每日7：30pm给药后30mmin进行热痛觉敏感性测定测定并记录,于给药后第八日晨处死大鼠取中脑导水管周围灰质(PAG)及腰段脊髓进行阿片受体表达的检测,包括Real-time PCR检测大鼠PAG及腰段脊髓阿片受体mRNA的表达情况、Western Blot法检测大鼠PAG及腰段脊髓阿片受体蛋白表达的情况。结果成功建立大鼠骨癌痛模型,48只大鼠均顺利完成实验；热痛阈测定结果：1)给药第四天开始,M组大鼠的热痛阈开始下降(P<0.05),至第七天,M组大鼠热痛阈与空白对照组差异无统计学意义；地佐辛组(D1、D2组)及MD1组实验组大鼠未出现明显的痛阈下降；2)给药后第五天,MD2组大鼠的热痛阈明显高于M组(P<0.05),至第七天MD2组大鼠热痛阈仍明显高于对照组(P<0.05)。PAG及腰段脊髓阿片受体mRNA及蛋白表达情况检测结果：1)M组大鼠PAG区μ阿片受体(MOR)的mRNA和蛋白表达量、δ阿片受体(DOR)的蛋白表达量明显低于对照组(P<0.05),而腰段脊髓的MOR、K阿片受体(KOR)和DOR的蛋白表达量明显高于对照组(P<0.05)；2)D1.D2.MD2组PAG区MOR的mRNA和蛋白表达量明显高于吗啡组(P<0.05),与对照组差异无统计学意义；3)MD2组大鼠PAG区和腰段脊髓的KOR的mRNA和蛋白表达量明显低于及吗啡组(P<0.05)。结论1.吗啡连续应用于骨癌痛大鼠会产生药物耐受,药物耐受时大鼠PAG区MOR和DOR的表达下调,腰段脊髓区MOR、KOR和DOR的上调。2.较小剂量的地佐辛与吗啡联合应用时不影响吗啡镇痛作用且可延缓吗啡耐受的出现,同时大鼠PAG区的MOR、DOR表达量增加、PAG区和腰段脊髓区KOR的表达量下降。3.地佐辛单独应用时,未出现明显的药物耐受,阿片受体表达量与对照组相比无明显变化;第二部分 吗啡联合地佐辛用于胸科术后镇痛的效果研究目的地佐辛与吗啡常联合应用于临床疼痛治疗,但二者联合应用的效果尚存在争议,本研究拟观察吗啡与地佐辛联合应用于胸科术后镇痛的临床效果。方法择期行开胸肺叶切除手术患者100例,年龄18～64岁,ASA分级Ⅰ-Ⅲ级,采用随机数字表法,将其分为5组(n=20)：吗啡组(M组)；地佐辛组(D组);吗啡+地佐辛1组(MD1组)；吗啡+地佐辛2组(MD2组);吗啡+地佐辛3组(MD3组)。麻醉诱导：静脉注射舒芬太尼0.2μ g·kg-1,丙泊酚1.5 mg·kg-1、罗库溴铵0.6 mg·kg-1,气管插管后行机械通气。麻醉维持：七氟醚吸入浓度控制在1.5-2.0%,麻醉深度根据BIS调整,按需给予舒芬太尼与罗库溴铵术中维持,手术结束前给予盐酸帕洛诺司琼0.25mg。术后镇痛采用持续静脉输注镇痛泵,镇痛剂量：M组：吗啡0.5mg·kg-1·d-1;D组：地佐辛0.5mg·kg-1·d-1;MD1组：吗啡0.25 mg·kg-1·d-1+地佐辛0.25mg·kg-1·d-1;MD2组：吗啡0.5 mg·kg-1·d-1’+地佐辛0-3 mg·kg-1·d-1;MD3组：吗啡0.5mg·kg-1·d-1+地佐辛0.1mg·kg-1·d-1,总量100ml,速度2ml/h。如镇痛不足,口头评分>3(VRS,1-10),则给予补救吗啡3mg,每次补救用药时间最少间隔10min,直至VRS<4。观察术后48h内的VRS评分、补救吗啡用量、恶心、呕吐、瘙痒、头晕的不良反应的发生率。结果1.术后补救吗啡用量为：1)术后24h和48h,D组>M、MD1、MD2、MD3组(P<0.05)；2)术后48h,MD3组<M组(P<0.05),其余各组差异无统计学意义。2.术后不良反应的比较：1)术后瘙瘁的不良反应发生率：M组>MD1、MD2、MD3组和D组;2)术后头晕的发生率MD2>M组(P<0.05)；2)恶心、呕吐的发生率各组差异无统计学意义。结论1.较小剂量地佐辛与吗啡联合用于胸科术后镇痛效果优于吗啡单独应用；2.地佐辛单独或与吗啡联合应用于胸科术后镇痛,瘙瘁的发生率均明显低于吗啡单独应用。