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摘要：目的 探讨丹红注射液对急性肺损伤（ALI）患者凝血功能及炎性因子的影响。方法 选择我院收治的急性肺损伤患者48例，随机分为治疗组和对照组，每组24例，两组患者均给予积极综合治疗（包括处理原发病、保护性机械通气、抗感染、糖皮质激素治疗、维持水电解质紊乱及酸碱平衡、维持循环系统稳定、防治消化道出血、营养支持、镇静、对症等治疗），治疗组在此基础上于入院当天加用丹红注射液30ml溶于5%葡萄糖或0.9 %氯化钠溶液250ml中静脉滴注，1次/d，连用5d。分别于治疗前、治疗后5d观察两组患者凝血酶原时间（PT）、血小板计数（PLT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FIB）、、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、血清白细胞介素- 6（IL- 6）、血清白细胞介素- 8（IL- 8）及血气分析。对比对照组和治疗组治疗前后血清PLT、PT、APTT、FIB、TNF-α、IL- 6、IL- 8及血气分析的变化。结果 与治疗前比较，治疗后两组氧合均改善，PT、APTT延长，FIB下降，PLT改善，TNF-α、IL- 6、IL- 8水平下降（P<0.01）。与对照组比较，治疗组治疗后氧合显著改善，PT、APTT显著延长，FIB显著升高，PLT显著改善，TNF-α、IL- 6、IL- 8水平明显下降（P<0.01或P<0.05）。結论 丹红能改善ALI患者高凝状态，抑制炎性反应，改善氧合，从而减轻肺损伤。
关键词：丹红注射液；急性肺损伤；凝血功能；炎性因子
急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一类常见于ICU的临床综合征。病理表现为急性肺间质水肿、广泛的肺微血管内皮损伤、微血栓形成和肺泡表面纤维蛋白沉积。ALI是肺部的一种炎症性损伤，炎症反应在ALI发病机制中起着重要作用，同时凝血功能及纤溶系统异常在ALI发病机制中的作用也越来越受到重视。我们通过研究丹红对ALI患者凝血功能及炎性因子的影响，进一步探讨丹红在ALI中的应用价值及作用机制。
1 资料与方法
1.1 一般资料 随机选取2011年6月至2014年5月入住我院ICU的48例ALI患者作为研究对象，其中男28例，女20 例；年龄17～76 岁，平均（46±12）岁。其原发病包括：重型肺炎（12例）、脓毒症（5例）、有机磷中毒（4例）、百草枯中毒（2例）、溺水（1例）、电击伤（1例）、消化道出血（3例）、严重烧伤（3例）、重症胰腺炎（3例）、胆道手术（2例）、严重外伤（12例）。根据2006年版的《急性肺损伤 / 急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南》[1]中的相关标准，所有患者确诊为 ALI。48例患者随机分为治疗组和对照组各24例，两组性别、年龄比较差异均无统计学意义（P> 0.05）。
1.2 治疗方法 两组患者入住ICU后，均给予积极综合治疗，包括：治疗原发病、保护性机械通气、抗感染、糖皮质激素治疗、维持水电解质及酸碱平衡、维持循环系统稳定、防治消化道出血、营养支持、镇静、对症等治疗。治疗组在此基础上加丹红注射液（菏泽步长制药有限公司生产，规格：10 ml）30m l +5%葡萄糖或0.9%理盐水250ml 静滴1次/d，连续5d。
1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗后5d 观察两组患者血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FI B）、I L - 6、IL- 8、T N F -α及血气分析的变化。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 12.0统计软件，计量资料以（均数±标准差）表示，采用 t 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 动脉血气分析 两组患者治疗前动脉血气分析比较差异均无统计学意义（P >0.05）。与治疗前比较，治疗后两组氧分压（PaO2）和氧合指数[动脉血氧分压（PaO2）/ 吸入氧浓度（FiO2）]均升高（P<0.01）。与对照组比较，治疗组治疗后（PaO2）和氧合指数显著升高（P均<0.05）。见表1。
2.2 血小板计数和凝血功能 治疗前两组血小板计数（PLT）较正常值升高。与治疗前比较，治疗后两组PLT下降（P<0.01）。与对照组比较，治疗组治疗后PLT明显下降（P<0.05）。与治疗前比较，治疗后两组PT、APTT增加，FIB降低（均P<0.01）。与对照组比较，治疗组治疗后PT、APTT和FIB增加（P<0.01或P<0.05）。见表2。
2.3 炎性因子 两组治疗前I L - 6、IL- 8、T N F -α水平均高于正常值。与治疗前比较，治疗后两组I L - 6、IL- 8、T N F -α水平均下降。与对照组比较，治疗组治疗后I L - 6、IL- 8、T N F -α水平明显下降（P均<0.05）。见表3。
表 1 两组治疗前后PaO2、PaO2 /FiO2 比较（均数±标准差）
组别 n 时间点 PaO2（m m H g） PaO2 /FiO2
对照组 18 治疗前 65.71 ± 8.39 184.22 ± 16.38
治疗后 72.13 ± 9.51△ 271.09 ±16.68△
治疗组 18 治疗前 66.42 ± 8.01 182.13 ± 16.81
治疗后 82.91 ± 8.79*△ 321.48 ± 15.71*△
注：与对照组同期比较：*P<0.05；与同组治疗前比较△P <0.01
表 2 两组治疗前后血小板计数和凝血功能指标比较（均数±标准差）
组别 n 时间点 PLT（×10 9 /L） PT（s） APTT（s） FIB（g/L）
对照组 18 治疗前 423.64 ± 102.32 11.41 ± 0.82 22.93±1.75 4.08±0.35 治疗后 169.42 ± 47.64△ 13.13 ± 0.97△ 28.72±2.09△ 2.51±0.52△
治疗组 18 治疗前 429.01 ± 77.76 11.77 ± 0.85 22.93±1.77 3.99±0.28
治疗后 55.95 ± 46.08*△ 13.76 ± 0.72*△ 30.54±1.83**△ 2.90±0.33*△
注：与对照组同期比较：*P<0.05，**P <0.01；与同组治疗前比较△P <0.01
表 3 两组治疗前后炎症因子水平变化（均数±标准差）
组别 n 时间点 TNF-α（pg/mL） IL- 6（pg/mL） IL- 8（pg/mL）
对照组 18 治疗前 141.84±28.18 75.24 ±6.63 62.24 ±16.63
治疗后 119.25±24.54△ 59.52 ±7.24△ 49.5 0±12.26△
治疗组 18 治疗前 142.20±25.32 76.41 ±7.24 63.39 ±32.24
治疗后 86.31±26.16*△ 25.70±8.36*△ 26.28±13.71*△
注：与对照组同期比较：*P<0.05；与同组治疗前比较△P <0.01
3 讨论
ALI病理生理基础为全身炎症反应（SIRS）。机体炎性细胞被损伤因子激活后，各种炎性介质过度而持久地释放，形成逐级放大的瀑布样连续反应，激活凝血系统，使机体处于高凝状态，随即机体产生抗凝物质和启动纤维蛋白溶解系统。ALI时多种介质引起内皮细胞损伤，一方面使凝血酶体上调，导致炎症因子和内皮细胞粘附分子的表达；另一方面内皮下胶原暴露，释放血小板活化因子（PAF）激活血小板，同时使凝血因子Ⅻ活化，启动内源性凝血途径[2]。
TNF-a是ALI早期重要的促炎细胞因子，在炎症反应中可激活细胞因子级联反应，诱发IL-1B、IL-6、IL-8 以及次级炎症介质合成，如血小板活化因子、前列腺素、一氧化氮和白细胞三烯等，从而导致炎症反应失控；另外，TNF--a还可诱导内皮细胞表达TF，激活凝血过程，触发凝血级联反应[3]。在炎性反应发生发展中，TNF-a 起着始动作用，IL-6 和 IL-8 是具有化学趋化作用的细胞因子，可激活中性粒细胞多方面的功能，包括外形的改变、溶酶体酶的释放、超氧化物的产生和增加、黏附分子的表达等[4]，造成组织继发损害。因此，监测TNF-a、IL-6、IL-8及凝血功能变化对ALI的干预治疗效果判定有重要意义。
丹红注射液是由中药材丹参、红花等经现代科学工艺提取精制而成的一种纯中药制剂，具有活血化瘀、通脉舒络之功效。丹参的主要药理成分是丹参酮、丹参酚酸和丹参素，红花含有黄色素和红花苷。现代药理证明：①丹参具有抗血小板聚集、抗血栓形成、改善血流变学、清除氧自由基、抗脂质过氧化作用；并能拮抗内毒素和细胞因子，下调TNF -α、IL - 6、CRP 等炎性因子的表达，从而起到抗炎作用[5，6]。②红花具有降低血液黏滞度及血浆纤维蛋白原含量、抑制血小板聚集、改善微循环、降低细胞凋亡率、保护组织细胞、抑制免疫，同时抑制炎症活性物质释放减轻肺损伤；红花黄色素可抑制血小板激活因子介导的血小板活化作用[7，8]。
本研究观察结果表明，急性肺挫伤时TNF-α、IL-6、IL-8水平明显增高，氧合指数显著下降，血小计数（PLT）、FIB显著升高，PT、APTT缩短，体现了肺组织局部损伤的程度。治疗后治疗组TNF-α、IL-6、IL-8水平较对照组明显降低，凝血功能显著改善，PaO2 和氧合指数显著升高。表明应用丹红的治疗组对炎症因子水平及凝血功能的改善作用明显优于对照组，提示早期予以丹红干预治疗，可阻断肺损伤的演变进程。综上所述，丹红能够下调ALI患者血清中TNF-α、IL-6、IL-8的表达，阻止中性粒细胞激活，有效阻止炎症介质的扩增及其生物学作用的发挥，阻止ALI的发生发展；通过改善ALI患者的凝血功能，减轻因凝血系统激活和引起纤维蛋白沉积所致的促炎作用，减轻炎症级联反应进一步放大，从而对患者产生治疗作用；通过改善器官微循环，增加血流量，提高组织携氧能力，减轻肺组织的炎症反应，从而改善ALI患者的氧合，减轻肺损伤。
参考文献：
[1]中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南（2006）[J].中华急诊医学杂志，2007，16（4）：343-349.
[2]张赤，罗华，张声，等.血必净、乌司他丁联合治疗脓毒症时对凝血机制的影响[J].内科急危重症杂志，2010，16（3）：145-147.
[3]李银平，乔佑杰，武子霞，等.血必净注射液对脓毒症大鼠组织肿瘤坏死因子TNF-α及凝血功能的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2007，14（3）：104-107.
[4]董志军，朱旗.参麦注射液对内毒素诱导急性肺损伤大鼠血清TNF-a、IL-6、IL-8 的影响[J].现代实用医学，2013，25：671-673.
[5]李兵，段宝民，乔永红，等.丹参多酚酸盐对严重脓毒症/脓毒症休克凝血功能的影响[J].河南大学学报（医学版），2014，33（3）：201-203.
[6]栗娜，王戰建.丹红注射液治疗糖尿病肾病作用机制的研究进展[J].医学综述，2014，22（11）：2026-2028.
[7]任立新，梅少奇.红花苏注射液治疗AECOPD合并慢性肺源性心脏病患者疗效观察[J].临床肺科杂志，2014，19（6）：1039-1041.
[8]扈林，张燕，孟令沂，等.乌司他丁联合丹红注射液治疗急性肺损伤 /急性呼吸窘迫综合征疗效观察[J].山东医药，2010，50（45）：74-75.
关键词：丹红注射液；急性肺损伤；凝血功能；炎性因子
急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）是一类常见于ICU的临床综合征。病理表现为急性肺间质水肿、广泛的肺微血管内皮损伤、微血栓形成和肺泡表面纤维蛋白沉积。ALI是肺部的一种炎症性损伤，炎症反应在ALI发病机制中起着重要作用，同时凝血功能及纤溶系统异常在ALI发病机制中的作用也越来越受到重视。我们通过研究丹红对ALI患者凝血功能及炎性因子的影响，进一步探讨丹红在ALI中的应用价值及作用机制。
1 资料与方法
1.1 一般资料 随机选取2011年6月至2014年5月入住我院ICU的48例ALI患者作为研究对象，其中男28例，女20 例；年龄17～76 岁，平均（46±12）岁。其原发病包括：重型肺炎（12例）、脓毒症（5例）、有机磷中毒（4例）、百草枯中毒（2例）、溺水（1例）、电击伤（1例）、消化道出血（3例）、严重烧伤（3例）、重症胰腺炎（3例）、胆道手术（2例）、严重外伤（12例）。根据2006年版的《急性肺损伤 / 急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南》[1]中的相关标准，所有患者确诊为 ALI。48例患者随机分为治疗组和对照组各24例，两组性别、年龄比较差异均无统计学意义（P> 0.05）。
1.2 治疗方法 两组患者入住ICU后，均给予积极综合治疗，包括：治疗原发病、保护性机械通气、抗感染、糖皮质激素治疗、维持水电解质及酸碱平衡、维持循环系统稳定、防治消化道出血、营养支持、镇静、对症等治疗。治疗组在此基础上加丹红注射液（菏泽步长制药有限公司生产，规格：10 ml）30m l +5%葡萄糖或0.9%理盐水250ml 静滴1次/d，连续5d。
1.3 观察指标 分别于治疗前、治疗后5d 观察两组患者血小板计数（PLT）、凝血酶原时间（PT）、活酶时间（APTT）、纤维蛋白原（FI B）、I L - 6、IL- 8、T N F -α及血气分析的变化。
1.4 统计学方法 采用 SPSS 12.0统计软件，计量资料以（均数±标准差）表示，采用 t 检验，P<0.05 为差异有统计学意义。
2 结果
2.1 动脉血气分析 两组患者治疗前动脉血气分析比较差异均无统计学意义（P >0.05）。与治疗前比较，治疗后两组氧分压（PaO2）和氧合指数[动脉血氧分压（PaO2）/ 吸入氧浓度（FiO2）]均升高（P<0.01）。与对照组比较，治疗组治疗后（PaO2）和氧合指数显著升高（P均<0.05）。见表1。
2.2 血小板计数和凝血功能 治疗前两组血小板计数（PLT）较正常值升高。与治疗前比较，治疗后两组PLT下降（P<0.01）。与对照组比较，治疗组治疗后PLT明显下降（P<0.05）。与治疗前比较，治疗后两组PT、APTT增加，FIB降低（均P<0.01）。与对照组比较，治疗组治疗后PT、APTT和FIB增加（P<0.01或P<0.05）。见表2。
2.3 炎性因子 两组治疗前I L - 6、IL- 8、T N F -α水平均高于正常值。与治疗前比较，治疗后两组I L - 6、IL- 8、T N F -α水平均下降。与对照组比较，治疗组治疗后I L - 6、IL- 8、T N F -α水平明显下降（P均<0.05）。见表3。
表 1 两组治疗前后PaO2、PaO2 /FiO2 比较（均数±标准差）
组别 n 时间点 PaO2（m m H g） PaO2 /FiO2
对照组 18 治疗前 65.71 ± 8.39 184.22 ± 16.38
治疗后 72.13 ± 9.51△ 271.09 ±16.68△
治疗组 18 治疗前 66.42 ± 8.01 182.13 ± 16.81
治疗后 82.91 ± 8.79*△ 321.48 ± 15.71*△
注：与对照组同期比较：*P<0.05；与同组治疗前比较△P <0.01
表 2 两组治疗前后血小板计数和凝血功能指标比较（均数±标准差）
组别 n 时间点 PLT（×10 9 /L） PT（s） APTT（s） FIB（g/L）
对照组 18 治疗前 423.64 ± 102.32 11.41 ± 0.82 22.93±1.75 4.08±0.35 治疗后 169.42 ± 47.64△ 13.13 ± 0.97△ 28.72±2.09△ 2.51±0.52△
治疗组 18 治疗前 429.01 ± 77.76 11.77 ± 0.85 22.93±1.77 3.99±0.28
治疗后 55.95 ± 46.08*△ 13.76 ± 0.72*△ 30.54±1.83**△ 2.90±0.33*△
注：与对照组同期比较：*P<0.05，**P <0.01；与同组治疗前比较△P <0.01
表 3 两组治疗前后炎症因子水平变化（均数±标准差）
组别 n 时间点 TNF-α（pg/mL） IL- 6（pg/mL） IL- 8（pg/mL）
对照组 18 治疗前 141.84±28.18 75.24 ±6.63 62.24 ±16.63
治疗后 119.25±24.54△ 59.52 ±7.24△ 49.5 0±12.26△
治疗组 18 治疗前 142.20±25.32 76.41 ±7.24 63.39 ±32.24
治疗后 86.31±26.16*△ 25.70±8.36*△ 26.28±13.71*△
注：与对照组同期比较：*P<0.05；与同组治疗前比较△P <0.01
3 讨论
ALI病理生理基础为全身炎症反应（SIRS）。机体炎性细胞被损伤因子激活后，各种炎性介质过度而持久地释放，形成逐级放大的瀑布样连续反应，激活凝血系统，使机体处于高凝状态，随即机体产生抗凝物质和启动纤维蛋白溶解系统。ALI时多种介质引起内皮细胞损伤，一方面使凝血酶体上调，导致炎症因子和内皮细胞粘附分子的表达；另一方面内皮下胶原暴露，释放血小板活化因子（PAF）激活血小板，同时使凝血因子Ⅻ活化，启动内源性凝血途径[2]。
TNF-a是ALI早期重要的促炎细胞因子，在炎症反应中可激活细胞因子级联反应，诱发IL-1B、IL-6、IL-8 以及次级炎症介质合成，如血小板活化因子、前列腺素、一氧化氮和白细胞三烯等，从而导致炎症反应失控；另外，TNF--a还可诱导内皮细胞表达TF，激活凝血过程，触发凝血级联反应[3]。在炎性反应发生发展中，TNF-a 起着始动作用，IL-6 和 IL-8 是具有化学趋化作用的细胞因子，可激活中性粒细胞多方面的功能，包括外形的改变、溶酶体酶的释放、超氧化物的产生和增加、黏附分子的表达等[4]，造成组织继发损害。因此，监测TNF-a、IL-6、IL-8及凝血功能变化对ALI的干预治疗效果判定有重要意义。
丹红注射液是由中药材丹参、红花等经现代科学工艺提取精制而成的一种纯中药制剂，具有活血化瘀、通脉舒络之功效。丹参的主要药理成分是丹参酮、丹参酚酸和丹参素，红花含有黄色素和红花苷。现代药理证明：①丹参具有抗血小板聚集、抗血栓形成、改善血流变学、清除氧自由基、抗脂质过氧化作用；并能拮抗内毒素和细胞因子，下调TNF -α、IL - 6、CRP 等炎性因子的表达，从而起到抗炎作用[5，6]。②红花具有降低血液黏滞度及血浆纤维蛋白原含量、抑制血小板聚集、改善微循环、降低细胞凋亡率、保护组织细胞、抑制免疫，同时抑制炎症活性物质释放减轻肺损伤；红花黄色素可抑制血小板激活因子介导的血小板活化作用[7，8]。
本研究观察结果表明，急性肺挫伤时TNF-α、IL-6、IL-8水平明显增高，氧合指数显著下降，血小计数（PLT）、FIB显著升高，PT、APTT缩短，体现了肺组织局部损伤的程度。治疗后治疗组TNF-α、IL-6、IL-8水平较对照组明显降低，凝血功能显著改善，PaO2 和氧合指数显著升高。表明应用丹红的治疗组对炎症因子水平及凝血功能的改善作用明显优于对照组，提示早期予以丹红干预治疗，可阻断肺损伤的演变进程。综上所述，丹红能够下调ALI患者血清中TNF-α、IL-6、IL-8的表达，阻止中性粒细胞激活，有效阻止炎症介质的扩增及其生物学作用的发挥，阻止ALI的发生发展；通过改善ALI患者的凝血功能，减轻因凝血系统激活和引起纤维蛋白沉积所致的促炎作用，减轻炎症级联反应进一步放大，从而对患者产生治疗作用；通过改善器官微循环，增加血流量，提高组织携氧能力，减轻肺组织的炎症反应，从而改善ALI患者的氧合，减轻肺损伤。
参考文献：
[1]中华医学会重症医学分会.急性肺损伤/急性呼吸窘迫综合征诊断和治疗指南（2006）[J].中华急诊医学杂志，2007，16（4）：343-349.
[2]张赤，罗华，张声，等.血必净、乌司他丁联合治疗脓毒症时对凝血机制的影响[J].内科急危重症杂志，2010，16（3）：145-147.
[3]李银平，乔佑杰，武子霞，等.血必净注射液对脓毒症大鼠组织肿瘤坏死因子TNF-α及凝血功能的影响[J].中国中西医结合急救杂志，2007，14（3）：104-107.
[4]董志军，朱旗.参麦注射液对内毒素诱导急性肺损伤大鼠血清TNF-a、IL-6、IL-8 的影响[J].现代实用医学，2013，25：671-673.
[5]李兵，段宝民，乔永红，等.丹参多酚酸盐对严重脓毒症/脓毒症休克凝血功能的影响[J].河南大学学报（医学版），2014，33（3）：201-203.
[6]栗娜，王戰建.丹红注射液治疗糖尿病肾病作用机制的研究进展[J].医学综述，2014，22（11）：2026-2028.
[7]任立新，梅少奇.红花苏注射液治疗AECOPD合并慢性肺源性心脏病患者疗效观察[J].临床肺科杂志，2014，19（6）：1039-1041.
[8]扈林，张燕，孟令沂，等.乌司他丁联合丹红注射液治疗急性肺损伤 /急性呼吸窘迫综合征疗效观察[J].山东医药，2010，50（45）：74-75.