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上颌快速扩弓（Rapid maxillary expansion,RME）由Angel于1860年提出并广泛应用于牙列轻度拥挤、上颌牙弓狭窄或者反牙合等错牙合畸形的矫治中。其原理是扩弓器产生横向扩张力打开腭中缝，增加上颌牙弓宽度和周长，是解决上颌横向发育不足的主要治疗手段之一。上颌扩弓效果中腭中缝的扩张是最重要的部分，其稳定性直接关系到上颌扩弓的成败。但是，上颌扩弓后牙弓宽度有缩小的趋势，如Schiffman[1]总结分析发现，经RME矫治最终余留的扩弓量并不比正常的生长量大。因此，如何稳定腭中缝扩张效应成为了研究热点之一。近年来，随着对缝牵张成骨的深入研究，为稳定腭中缝扩张效应，学者们提出众多外源性干预措施,如生长因子、药物及物理手段来促进扩张腭中缝的骨改建。本文就RME中腭中缝骨改建的研究进展简要综述如下。
1RME中腭中缝扩张效应
上颌扩弓效应可分为骨性和牙性开展效应，由腭中缝扩张、牙齿倾斜、牙槽突倾斜和扭曲及牙齿移位四个部分组成[2]。20世纪60年代，Isaacson[3]提出上颌扩弓的理想目标是追求最大化骨性、最小化牙性效应。一般而言，腭中缝扩张系骨性开展效应，表现为上颌骨左右两部分呈“V”字型分离，腭中缝前部开展较大而后部开展较小[4]。然而，常见的上颌扩弓矫治器所产生的骨性扩弓效应比重并不高。Byloff等[5]发现RME中骨性扩弓开展效应在前磨牙区和磨牙区仅占牙弓宽度增加总量的l6%和15%。杜航等[6]认为牙弓宽度增加量中牙齿和骨的贡献各占1/2。文献中骨性扩弓效应所占比重大小不一，可能与年龄、扩弓方法及测量方法不同有关。此外，RME中腭中缝扩张效应与患者年龄、扩弓方式等密切相关，也与RME腭中缝骨改建的组织学过程息息相关。随着年龄增长，腭中缝及上颌骨周围骨缝逐渐出现骨性融合，打开腭中缝的骨阻力增大，腭中缝扩张效应会减小。大多数人认为在青春发育高峰期或前期，即12～15岁之前[7]，采用骨支持式扩弓器或快速扩弓的方式，腭中缝扩张效应更好。
2RME腭中缝组织改建的组织学过程
RME是一种典型的缝牵张成骨（sutural distraction osteogenesis，SDO），骨缝细胞在张力刺激下，大量增殖分化，促进骨缝边缘新骨的形成，从而增加骨量。在上颌扩弓中，横向牵张力抵抗腭中缝组织的生物结合力并转化为生物学信号，使骨缝分离并进行组织改建，发生一系列生物学反应，如：软骨细胞肥大、血管生成、骨和其他一些组织吸收、骨基质形成与钙化等，最终腭中缝软骨组织被骨组织代替，是一个骨吸收与骨生成相伴随的动态的骨改建过程[8]。Vardimon等[9]指出腭中缝新骨形成后再矿化模式类似于一个从后向前关闭的拉链，前部矿化所需的时间多于后部。Hou等[10]认为在扩弓力作用下腭中缝组织的改建是通过破骨细胞活化进行骨吸收，骨膜细胞增殖促进骨和软骨的形成。理论上，腭中缝新骨形成的成骨方式包括膜内成骨、软骨内成骨，但以哪种成骨方式为主，目前说法不一[8]。不同于正常骨组织，腭中缝新形成的骨组织尚不成熟，其中含有大量的成骨细胞陷窝和非胶原骨基质蛋白，如基质胶体蛋白、骨钙蛋白，容易在复发力的作用下发生吸收，影响扩弓效果的稳定性。
3腭中缝扩张的稳定性
上颌扩弓后腭中缝组织改建继续进行，直到与口周环境建立新的平衡。在此期间，腭中缝扩张的效果极不稳定，容易复发。Lione等[11]用CT测量了生长发育高峰期患者RME后上颌腭中缝宽度的变化,发现保持6个月以后，腭中缝的宽度和治疗前相似，即复发率接近100%。如此高的复发率，让学者们对影响腭中缝扩张稳定性的因素进行了深入的研究。王林[7]回顾文献后指出，上颌扩弓后的稳定性与上颌周围骨缝的回复力、肌肉筋膜的适应性、周围的软组织力、牙弓内外肌力不平衡以及未完全骨化的骨组织等因素有关。Robertson[12]、Lee等[13]认为复发是由于口周肌功能不稳定，腭中缝新形成的骨组织在原有神经肌肉的作用下发生吸收而导致的。一方面，扩弓后颊肌紧张度增加，上颌磨牙处颊肌压力增加为扩弓前的两倍[14-15]，另一方面，扩弓后骨缝处形成的新骨不足且尚未钙化，不足以对抗腭骨水平板向中线汇聚，导致部分新骨受压吸收，上颌扩弓的复发率与腭中缝处新骨形成量有很大的关系[16]。因此，促进新骨形成及矿化是增加腭中缝扩张稳定性、减少扩弓复发的关键。
4促进扩张腭中缝骨改建的部分外源性干预措施
4.1生长因子对扩张骨缝骨改建的影响
4.1.1 转化生长因子-β1 (Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)：TGF-β1在骨代谢、骨损伤的修复重建方面起着重要作用,是骨形态发生和修复重建过程中的重要调节因子,可促进成骨细胞增殖和分化，刺激I 型胶原合成和诱导膜内成骨。Sawada等[17]发现大鼠在快速扩弓前两天TGF-β1在骨细胞、血管内壁的上皮细胞、成骨区的成骨细胞、成纤维细胞中都有高表达，从第3天开始下降，至第5天下降到对照组水平。在大鼠快速扩弓1天后给予局部注射外源性TGF-β1，可刺激骨或类骨样基质形成，矿化良好，且在整个扩弓过程中骨形成活跃。其新骨生成量与TGF-β1的注射剂量有关，不过在扩弓早期单次或多次注射的效果相似。他提出在快速扩弓的早期即内源性TGF-β1高表达时应用外源性TGF-β1是腭中缝获得最佳骨形成效应的关键。
4.1.2 骨形态发生蛋白(Bone Morphogenic Proteins，BMPs）:BMPs是一种酸性疏水糖蛋白，是众多骨生长因子中与骨诱导、骨生成关系最为密切的生长因子。BMPs在体内由成骨细胞和骨细胞合成，主要调节细胞的循环进程和促进细胞有丝分裂，并诱导间叶细胞分化为成骨细胞和软骨细胞。现已发现BMP1～13，其中起重要作用的、研究最多是BMP2、4、7，它们似乎是成骨和骨质缺陷修复最有效的生长因子[18]。Cowan等[19]将牵张的腭中缝扩张放入含BMP-7的培养液中，发现扩张后骨缝区软骨和骨组织的形成量显著增加。周志迎等[20]将基因重组人骨形成蛋白rhBMP-2胶原膜复合物植入大鼠顶骨矢状缝骨膜下，发现扩张的矢状缝处成骨作用增强，形成了骨质桥连接，该处骨组织中的钙含量明显增高，扩张后的复发率也明显降低。由此推测在内源性的BMPs的分泌停止后局部置入BMP-2胶原膜复合物，随着复合物的降解、释放，使局部BMP-2的浓度维持在一个较高的水平，从而持续发挥诱导成骨作用，使骨缝区新骨大量形成。
4.1.3 Nel样I型分子 (Nel-like,type1molecule, Nell-1)：Nell-1基因是一种新克隆的成骨基因，只作用于颅颌面的成骨细胞,具有生物学特异性，增加Nell-1的表达或活性可促进成骨细胞的分化或矿化。研究发现[21]，Nell-1基因的促进子部位有转录因子Runx2 的结合位点，可直接上调Nell-1在大鼠颅骨成骨细胞中的表达。Cowan等[19]取大鼠扩张的腭中缝进行体外培养，在培养液中加入外源性Nell-1，8天后Micro-CT检测发现腭中缝区软骨和骨组织的形成显著增加，进一步检测软骨细胞分化指标Sox9和X型胶原，发现Nell-1是通过促进软骨细胞的肥大成熟来促进软骨内成骨。
4.1.4 血管内皮细胞生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）：VEGF是目前所知的直接作用于血管内皮、促进血管生成的最强的细胞生长因子。而血管生成和骨生成是协调进行并相互影响的，毛细血管外膜细胞是血管生成和骨生成之间的桥梁。在上颌扩弓过程中，腭中缝扩大为血管的生成提供了有利的环境，在血管生成过程中，毛细血管外膜细胞逐渐从毛细血管壁上分离，加入骨前体细胞，并分化为成熟的成骨细胞。张卫兵等[22]检测了兔上颌扩弓扩张期、固定期VEGF mRNA的表达变化，发现VEGFmRNA在扩张期2周内逐渐上升，固定期1周时达峰值，随后逐渐下降至第6周，接近对照组水平。他认为VEGF mRNA表达增加的可能原因是腭中缝受机械扩大力后发生缺氧性损伤产生的适应性反应。Chang等[23]在牵张力作用下的大鼠前颌缝中注射人基因重组血管内皮生长因子(rhVEGF),发现rhVEGF能促进扩张区骨缝新生血管生成，前成骨细胞数量也增加，而未扩张的骨缝则无效果。
4.2 药物对扩张骨缝骨改建的影响：二磷酸盐(Bisphosphonate，BP)是体内焦磷酸化合物的类似物，与磷酸钙有很强的亲和性，能抑制羟基磷灰石结晶及其结晶前体物质形成、生长和溶解，影响破骨细胞的活性并强力抑制骨吸收。Lee等[13]在大鼠RME过程中局部注射BP，配合机械保持，获得了更稳定的扩弓效果，使扩弓复发率由54.11%降为9.6%。陈莉莉等[16]也经动物实验指出BP能加快新骨的矿化沉积速率，且BP对骨吸收的抑制作用呈剂量依赖性，剂量过大时反而影响骨矿化进程，使复发率增加。此外，中药灯盏花能刺激血管生成、改善微循环。邹敏等[24]将其应用于兔上颌前牵引实验中，发现4周后前颌缝区的新骨形成量是对照组的1.5倍。据此推测，中盏花也可用于RME中刺激腭中缝新骨的形成。
4.3 物理因素对扩张骨缝骨改建的影响
4.3.1 物理刺激：激光可刺激成骨细胞产生、成熟，促进胶原蛋白的合成。Saito等[25]对大鼠扩张的腭中缝给予低能量激光照射，发现新形成的类骨质明显增多，组织形态无明显异常。早期使用激光，可联合牵张力刺激骨再生、提高矿化率，新形成的骨矿化量可达35%，晚期使用激光对维持骨再生活动也有一定作用。这种促进作用与激光照射总量、照射时间及照射频率有关。Sasaki等[26]发现线性偏振近红外线照射可促进大鼠矢状缝骨缝区的成骨，而组织未发生病理性改变。深入研究发现激光、红外线照射等物理刺激方法可促进骨形成，且具有无毒、无副作用、操作简单等优点，可望用于上颌扩弓过程中促进腭中缝组织的改建。
4.3.2 牵张力频率：牵张力的频率能影响骨缝组织对力学刺激的生物学反应。Kopher等[27]发现，在周期性应力刺激下，骨缝新骨生成、生长宽度比静态力和自然生长时明显增加。Peptan 等[28]对上颌缝施加8Hz、1N的力，发现骨缝均比自然生长组显著增宽，且成骨细胞数量和密度均增加，同时破骨细胞数量显著减少。通过控制牵张力的频率来促进骨缝骨改建，能最大程度地避免对机体其他组织器官造成的副作用。据此，是否可以通过改善扩弓器的设计，使其产生最适频率的牵张力，从而促进骨缝的改建，值得进一步深入研究。
5展望
本文所述的这些外源性干预措施能促进扩张腭中缝新骨形成，从而缩短矫治时间，稳定扩弓效果。但是，它们的应用方式及可能的副作用尚不清晰，能否成为临床上辅助RME治疗的有效新途径还有待进一步的研究。
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[28]Peptan AI,Lopez A,Kopher RA,et al.Responses of intramembranous bone and sutures upon in vivo cyclic tensile and compressive loading [J].Bone,2008,42(2):432-438.
[收稿日期]2010-01-21 [修回日期]2011-03-23
编辑/李阳利
1RME中腭中缝扩张效应
上颌扩弓效应可分为骨性和牙性开展效应，由腭中缝扩张、牙齿倾斜、牙槽突倾斜和扭曲及牙齿移位四个部分组成[2]。20世纪60年代，Isaacson[3]提出上颌扩弓的理想目标是追求最大化骨性、最小化牙性效应。一般而言，腭中缝扩张系骨性开展效应，表现为上颌骨左右两部分呈“V”字型分离，腭中缝前部开展较大而后部开展较小[4]。然而，常见的上颌扩弓矫治器所产生的骨性扩弓效应比重并不高。Byloff等[5]发现RME中骨性扩弓开展效应在前磨牙区和磨牙区仅占牙弓宽度增加总量的l6%和15%。杜航等[6]认为牙弓宽度增加量中牙齿和骨的贡献各占1/2。文献中骨性扩弓效应所占比重大小不一，可能与年龄、扩弓方法及测量方法不同有关。此外，RME中腭中缝扩张效应与患者年龄、扩弓方式等密切相关，也与RME腭中缝骨改建的组织学过程息息相关。随着年龄增长，腭中缝及上颌骨周围骨缝逐渐出现骨性融合，打开腭中缝的骨阻力增大，腭中缝扩张效应会减小。大多数人认为在青春发育高峰期或前期，即12～15岁之前[7]，采用骨支持式扩弓器或快速扩弓的方式，腭中缝扩张效应更好。
2RME腭中缝组织改建的组织学过程
RME是一种典型的缝牵张成骨（sutural distraction osteogenesis，SDO），骨缝细胞在张力刺激下，大量增殖分化，促进骨缝边缘新骨的形成，从而增加骨量。在上颌扩弓中，横向牵张力抵抗腭中缝组织的生物结合力并转化为生物学信号，使骨缝分离并进行组织改建，发生一系列生物学反应，如：软骨细胞肥大、血管生成、骨和其他一些组织吸收、骨基质形成与钙化等，最终腭中缝软骨组织被骨组织代替，是一个骨吸收与骨生成相伴随的动态的骨改建过程[8]。Vardimon等[9]指出腭中缝新骨形成后再矿化模式类似于一个从后向前关闭的拉链，前部矿化所需的时间多于后部。Hou等[10]认为在扩弓力作用下腭中缝组织的改建是通过破骨细胞活化进行骨吸收，骨膜细胞增殖促进骨和软骨的形成。理论上，腭中缝新骨形成的成骨方式包括膜内成骨、软骨内成骨，但以哪种成骨方式为主，目前说法不一[8]。不同于正常骨组织，腭中缝新形成的骨组织尚不成熟，其中含有大量的成骨细胞陷窝和非胶原骨基质蛋白，如基质胶体蛋白、骨钙蛋白，容易在复发力的作用下发生吸收，影响扩弓效果的稳定性。
3腭中缝扩张的稳定性
上颌扩弓后腭中缝组织改建继续进行，直到与口周环境建立新的平衡。在此期间，腭中缝扩张的效果极不稳定，容易复发。Lione等[11]用CT测量了生长发育高峰期患者RME后上颌腭中缝宽度的变化,发现保持6个月以后，腭中缝的宽度和治疗前相似，即复发率接近100%。如此高的复发率，让学者们对影响腭中缝扩张稳定性的因素进行了深入的研究。王林[7]回顾文献后指出，上颌扩弓后的稳定性与上颌周围骨缝的回复力、肌肉筋膜的适应性、周围的软组织力、牙弓内外肌力不平衡以及未完全骨化的骨组织等因素有关。Robertson[12]、Lee等[13]认为复发是由于口周肌功能不稳定，腭中缝新形成的骨组织在原有神经肌肉的作用下发生吸收而导致的。一方面，扩弓后颊肌紧张度增加，上颌磨牙处颊肌压力增加为扩弓前的两倍[14-15]，另一方面，扩弓后骨缝处形成的新骨不足且尚未钙化，不足以对抗腭骨水平板向中线汇聚，导致部分新骨受压吸收，上颌扩弓的复发率与腭中缝处新骨形成量有很大的关系[16]。因此，促进新骨形成及矿化是增加腭中缝扩张稳定性、减少扩弓复发的关键。
4促进扩张腭中缝骨改建的部分外源性干预措施
4.1生长因子对扩张骨缝骨改建的影响
4.1.1 转化生长因子-β1 (Transforming Growth Factor-β1，TGF-β1)：TGF-β1在骨代谢、骨损伤的修复重建方面起着重要作用,是骨形态发生和修复重建过程中的重要调节因子,可促进成骨细胞增殖和分化，刺激I 型胶原合成和诱导膜内成骨。Sawada等[17]发现大鼠在快速扩弓前两天TGF-β1在骨细胞、血管内壁的上皮细胞、成骨区的成骨细胞、成纤维细胞中都有高表达，从第3天开始下降，至第5天下降到对照组水平。在大鼠快速扩弓1天后给予局部注射外源性TGF-β1，可刺激骨或类骨样基质形成，矿化良好，且在整个扩弓过程中骨形成活跃。其新骨生成量与TGF-β1的注射剂量有关，不过在扩弓早期单次或多次注射的效果相似。他提出在快速扩弓的早期即内源性TGF-β1高表达时应用外源性TGF-β1是腭中缝获得最佳骨形成效应的关键。
4.1.2 骨形态发生蛋白(Bone Morphogenic Proteins，BMPs）:BMPs是一种酸性疏水糖蛋白，是众多骨生长因子中与骨诱导、骨生成关系最为密切的生长因子。BMPs在体内由成骨细胞和骨细胞合成，主要调节细胞的循环进程和促进细胞有丝分裂，并诱导间叶细胞分化为成骨细胞和软骨细胞。现已发现BMP1～13，其中起重要作用的、研究最多是BMP2、4、7，它们似乎是成骨和骨质缺陷修复最有效的生长因子[18]。Cowan等[19]将牵张的腭中缝扩张放入含BMP-7的培养液中，发现扩张后骨缝区软骨和骨组织的形成量显著增加。周志迎等[20]将基因重组人骨形成蛋白rhBMP-2胶原膜复合物植入大鼠顶骨矢状缝骨膜下，发现扩张的矢状缝处成骨作用增强，形成了骨质桥连接，该处骨组织中的钙含量明显增高，扩张后的复发率也明显降低。由此推测在内源性的BMPs的分泌停止后局部置入BMP-2胶原膜复合物，随着复合物的降解、释放，使局部BMP-2的浓度维持在一个较高的水平，从而持续发挥诱导成骨作用，使骨缝区新骨大量形成。
4.1.3 Nel样I型分子 (Nel-like,type1molecule, Nell-1)：Nell-1基因是一种新克隆的成骨基因，只作用于颅颌面的成骨细胞,具有生物学特异性，增加Nell-1的表达或活性可促进成骨细胞的分化或矿化。研究发现[21]，Nell-1基因的促进子部位有转录因子Runx2 的结合位点，可直接上调Nell-1在大鼠颅骨成骨细胞中的表达。Cowan等[19]取大鼠扩张的腭中缝进行体外培养，在培养液中加入外源性Nell-1，8天后Micro-CT检测发现腭中缝区软骨和骨组织的形成显著增加，进一步检测软骨细胞分化指标Sox9和X型胶原，发现Nell-1是通过促进软骨细胞的肥大成熟来促进软骨内成骨。
4.1.4 血管内皮细胞生长因子（Vascular endothelial growth factor，VEGF）：VEGF是目前所知的直接作用于血管内皮、促进血管生成的最强的细胞生长因子。而血管生成和骨生成是协调进行并相互影响的，毛细血管外膜细胞是血管生成和骨生成之间的桥梁。在上颌扩弓过程中，腭中缝扩大为血管的生成提供了有利的环境，在血管生成过程中，毛细血管外膜细胞逐渐从毛细血管壁上分离，加入骨前体细胞，并分化为成熟的成骨细胞。张卫兵等[22]检测了兔上颌扩弓扩张期、固定期VEGF mRNA的表达变化，发现VEGFmRNA在扩张期2周内逐渐上升，固定期1周时达峰值，随后逐渐下降至第6周，接近对照组水平。他认为VEGF mRNA表达增加的可能原因是腭中缝受机械扩大力后发生缺氧性损伤产生的适应性反应。Chang等[23]在牵张力作用下的大鼠前颌缝中注射人基因重组血管内皮生长因子(rhVEGF),发现rhVEGF能促进扩张区骨缝新生血管生成，前成骨细胞数量也增加，而未扩张的骨缝则无效果。
4.2 药物对扩张骨缝骨改建的影响：二磷酸盐(Bisphosphonate，BP)是体内焦磷酸化合物的类似物，与磷酸钙有很强的亲和性，能抑制羟基磷灰石结晶及其结晶前体物质形成、生长和溶解，影响破骨细胞的活性并强力抑制骨吸收。Lee等[13]在大鼠RME过程中局部注射BP，配合机械保持，获得了更稳定的扩弓效果，使扩弓复发率由54.11%降为9.6%。陈莉莉等[16]也经动物实验指出BP能加快新骨的矿化沉积速率，且BP对骨吸收的抑制作用呈剂量依赖性，剂量过大时反而影响骨矿化进程，使复发率增加。此外，中药灯盏花能刺激血管生成、改善微循环。邹敏等[24]将其应用于兔上颌前牵引实验中，发现4周后前颌缝区的新骨形成量是对照组的1.5倍。据此推测，中盏花也可用于RME中刺激腭中缝新骨的形成。
4.3 物理因素对扩张骨缝骨改建的影响
4.3.1 物理刺激：激光可刺激成骨细胞产生、成熟，促进胶原蛋白的合成。Saito等[25]对大鼠扩张的腭中缝给予低能量激光照射，发现新形成的类骨质明显增多，组织形态无明显异常。早期使用激光，可联合牵张力刺激骨再生、提高矿化率，新形成的骨矿化量可达35%，晚期使用激光对维持骨再生活动也有一定作用。这种促进作用与激光照射总量、照射时间及照射频率有关。Sasaki等[26]发现线性偏振近红外线照射可促进大鼠矢状缝骨缝区的成骨，而组织未发生病理性改变。深入研究发现激光、红外线照射等物理刺激方法可促进骨形成，且具有无毒、无副作用、操作简单等优点，可望用于上颌扩弓过程中促进腭中缝组织的改建。
4.3.2 牵张力频率：牵张力的频率能影响骨缝组织对力学刺激的生物学反应。Kopher等[27]发现，在周期性应力刺激下，骨缝新骨生成、生长宽度比静态力和自然生长时明显增加。Peptan 等[28]对上颌缝施加8Hz、1N的力，发现骨缝均比自然生长组显著增宽，且成骨细胞数量和密度均增加，同时破骨细胞数量显著减少。通过控制牵张力的频率来促进骨缝骨改建，能最大程度地避免对机体其他组织器官造成的副作用。据此，是否可以通过改善扩弓器的设计，使其产生最适频率的牵张力，从而促进骨缝的改建，值得进一步深入研究。
5展望
本文所述的这些外源性干预措施能促进扩张腭中缝新骨形成，从而缩短矫治时间，稳定扩弓效果。但是，它们的应用方式及可能的副作用尚不清晰，能否成为临床上辅助RME治疗的有效新途径还有待进一步的研究。
[参考文献]
[1]Schiffman,Tuncay. Maxillary expansion meta analysis[J].Clin Orthod Res,2001,4:86-96.
[2]Vardimon AD,Brosh T,Spiegler A.Rapid palatal expansion.Part 2：Dentoskeletal chan ges in cats with patent versa synostosed midpalatal sulure[J].Am J Orthod Dentofacial 0rthop,1998,ll3(5):488．
[3]Isaacson RJ,Ingram AH.Forces produced by rapid maxillary expansion.Part II：forces present during treatment[J].Angle Orthod,1964,34：261-270.
[4]Da Silva Filho OG,Montes LA,Toreily LF.Rapid maxillary expansion in the deciduous and mixed dentition evaluated through posteroanterior cephalometric analysis [J].Am J Orthod Dentofacial Orthop,1995,107(3)：268-275．
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[收稿日期]2010-01-21 [修回日期]2011-03-23
编辑/李阳利