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【摘要】 目的：研究不同时间窗内对急性ST段抬高性心肌梗死患者进行静脉溶栓治疗后心律失常发生情况，明确再灌注性心律失常与静脉溶栓治疗的关系。方法：对2012年1月-2016年1月在本院符合标准的114例ST段抬高性心肌梗死患者进行回顾，按照发病至溶栓治疗时间0～3、3～6、6～12 h分成三个治疗时间窗，收集其治疗时间内静脉溶栓后心律失常发生情况，分析其相关性。结果：三个时间窗对应的再灌注性心律失常的发生率分别为24.6%、8.8%和6.1%。再灌注性心律失常的常发生情况为：加速性室性自主心律17.5%，室性期前收缩8.8%。结论：静脉溶栓治疗开展的越早，再灌注心律失常的发生率越高，加速性室性自主心律可提示溶栓再灌注有效。
【关键词】 急性ST段抬高性心肌梗死； 静脉溶栓； 时间窗； 再灌注性心律失常
【Abstract】 Objective：To study the conditions of arrhythmia patients with acute ST segment elevated myocardial infarction undergoing intravenous thrombolysis therapy at different times，and to clarify the relations between reperfusion-induced arrhythmia and intravenous thrombolysis therapy.Method：One hundred and fourteen patients qualified with ST segment elevated myocardial infarction admitted by the hospital from January 2012 to January 2016 were reviewed，three treatment intervals were divided according to the duration from the onset of attack to thrombolysis therapy at 0-3 hours， 3-6 hours and 6-12 hours，the occurrence of cardiac arrhythmia after intravenous thrombolysis with treatment duration was collected，and their dependences were analyzed.Result：The distribution rate for the incidence of reperfusion-induced arrhythmia at three time intervals was respectively 24.6%，8.8% and 6.1%.Common types and occurrence of reperfusion-induced arrhythmia were shown as follows：accelerated ventricular autonomous cardiac rhythm of 17.5%，and ventricular premature contraction of 8.8%.Conclusion：The earlier intravenous thrombolysis therapy，the higher of the incidence of reperfusion-induced arrhythmia will be， accelerated ventricular autonomic cardiac may indicate effective thrombolysis reperfusion.
【Key words】 Acute ST-segment elevated myocardial infarction； Intravenous thrombolysis； Time interval； Reperfusion-induced arrhythmia
First-author’s address：Hezhou People’s Hospital of Guangxi，Hezhou 542899，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.07.017
随着人们饮食习惯的改变、生活节奏的加快和人口老龄化增多，我国急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的发病率逐年升高，并成为我国疾病的首要负担[1]。过去几十年间对AMI的治疗取得了巨大的进展，以再灌注治疗作为核心的静脉溶栓技术在很大程度上改变AMI预后的同时，缺血心肌血流再通之后2 h内中出现心律失常即再灌注心律失常（reperfusion arrhythmia，RA）也逐渐引起了临床的重视[2-5]。众所公认，治疗时间窗是决定AMI临床溶栓治疗效果的关键，但再灌注性心律失常发生与此相关性研究目前报道较少。本文对广西省贺州市人民院4年间ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）为研究对象做回顾性分析，就其在溶栓治療中出现的心律失常做如下报道。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年1月-2016年1月在广西省贺州市人民院符合诊断标准的自发性STEMI共计114例[6]，患者年龄33～70岁，平均（57.6±8.4）岁；男74例，平均年龄（55.8±7.3）岁，女40例，平均年龄（60.9±10.5）岁；梗死部位：前壁53例，前间壁32例，下壁22例，高侧壁7例；发病至溶栓治疗时间0～3 h内38例，3～6 h内39例，6～12 h内37例。三个时间窗内患者的年龄、性别等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：①胸痛持续>30 min，应用硝酸酯类药物仍未缓解；②新出现了左束支传导阻滞、体表心电图显示2个以上肢体导联、胸导联ST段抬高2 mm以上；③就诊前没有进行抗凝治疗（例如低分子肝素、肝素）、替罗非班治疗。（2）排除标准：①近期内进行了比较重大的手术或在近期有脑血管意外发作史、外伤史；②有血小板减少症、出血性疾病、DIC倾向；③急性非ST段抬高性心肌梗死；④对抗血小板药物过敏；⑤就诊前已经进行抗凝治疗、替罗非班治疗。本研究经伦理学委员会批准同意进行，所有患者均知情并同意参加本次研究。
1.3 方法 RA预防用药：溶栓前先静脉注射胺碘酮负荷量150 mg，后以0.4 mg/（kg·h）作为维持量。溶栓处理：即刻口服肠溶性阿司匹林300 mg、硫酸氢氯吡格雷片300 mg，视患者体重将尿激酶150～200万单位在抗血小板药物作用30 min内滴完，而后12 h内皮下注射低分子肝素4100单位，每12小时1次，持续3～5 d。
1.4 监测指标 对所有研究对象进行动态心电监护，记录在溶栓治疗后24 h内心律变化情况，并在溶栓后对研究对象行冠脉造影和心脏彩超，以再通率与LVEF评估溶栓治疗的效果。
1.5 统计学处理 使用SPSS 14.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05為差异有统计学意义。
2 结果
2.1 溶栓治疗时间窗中RA发生情况 在对114例STEMI的研究中，总RA发生情况为45例（39.5%）。不同的溶栓治疗时间窗对应观察到的RA发生情况分别为0～3 h 28例（24.6%）、3～6 h 10例（8.8%），6～9 h 7例（6.1%），三组比较差异有统计学意义（P<0.05）。RA的主要类型和发生情况为：加速性室性自主心律20例（17.5%），室性期前收缩10例（8.8%），其中绝大多的加速性室性自主心律数14例（12.3%）和室性期前收缩7例（6.1%）发生在0～3 h的溶栓治疗时间窗里，与其他类型的RA相比差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 溶栓治疗时间窗内RA发生时间、溶栓治疗再通率和LVEF情况比较 RA发生一般在溶栓治疗90 min以后，溶栓时间窗与RA出现时间无显著性相关（P>0.05），见表2。静脉溶栓在三组时间窗内的再通情况及LVEF比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.3 不同类型RA与溶栓治疗后心血管再通情况和LVEF的结果分析 通过研究发现，溶栓后发生加速性室性自主心律的患者有85.0%可获得冠状动脉再通，LVEF可达（52.5±6.3）%，室性期前收缩患者为60.0%和（49.4±5.2）%。由于窦性心动过缓、房室传导阻滞、室性心动过速、室颤发生的例子较少，不足以构成能进行统计分析的样本，故将此类项目合并为“其他类型心律失常”作统计，可见在“其他类型心律失常”在静脉溶栓治疗后再通率偏低为40.0%，LVEF也只有（45.2±4.6）%。对室性期前收缩、加速性室性自主心律和“其他类型心律失常”的冠脉再通情况及LVEF%作方差分析，可见这三种类型心律失常的再通情况比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是常见的心血管急症之一，严重威胁人类的健康，在过去的几十年里，由于再灌注治疗的开展，已使本病急性期住院病死率明显下降。力求尽早并有效地开通梗死的心血管在治疗ST抬高性心肌梗死（STEMI）已达成共识，0～3 h是其治疗的黄金时间窗，>3 h行溶栓治疗无论是近期还是远期临床疗效都会明显下降[7]。且随着心肌缺氧时间的延长，局部血流动力学恶化和收缩功能不全的加重，心肌挛缩导致心脏破裂的发生率高，虽有国内报道认为AMI发生6～12 h患者静脉溶栓仍较安全[8]，但在本院实际临床工作中此类患者常面临高龄和其他的溶栓禁忌而无法纳入研究，故本研究对时间窗的设计暂限于发生AMI 6 h以内。
当阻塞冠状动脉的血栓溶解后，血液重新灌注至缺血心肌，其内细胞的电解质浓度异常（尤其是钙离子超载）、自主神经系统紊乱、血管内皮相关的炎症反应等病理机制相互作用，导致了再灌注心律失常（reperfusion arrhythmia，RA）的发生[9-11]。只有尚存功能的心肌细胞才会在血流再通后出现再灌注效应，故RA也作为评价溶栓治疗的有效性指标之一[12-13]。一项440例的临床荟萃分析指出[14]，在未接受预防性干预的AMI溶栓性治疗中，RA的发生率为58.4%，考虑到部分类型RA会导致微血管血流阻力增加而加重局部心肌的血流供应障碍的负面效应，本研究在溶栓治疗前予以胺碘酮保护，最终观察RA的发生情况（39.5%）。目前已有报道在预防RA发生的药物除了胺碘酮以外还有牛磺酸、川芎嗪、磷酸肌酸钠[15-17]。
本研究表明在静脉溶栓治疗AMI中，最常出现的RA类型为加速性室性自主心律，其次为室性期前收缩，出现加速性室性自主心律的患者在再通率和LVEF的获益效果均高于其他类型的RA。相关研究表明，RA中出现室颤可能与心肌梗死的面积过大相关，且室颤极易出现在过早溶栓和溶栓过快的临床治疗中[18]。本研究中发生室颤的患者在治疗后期均因再次栓塞而死亡，虽然病例数目过少，尚不能构成比较，但就其再通率0和LVEF（42.3±3.9）%的情况可以对上述结论相互印证。同样，本研究发现并发房室传导阻滞和室性心动过速类型的RA患者的再通率也不高，介于样本量不足，溶栓时间窗与窦性心动过缓、房室传导阻滞、室性心动过速、室颤这一类型的RA相关性暂不能统计，且RA发生的类型与静脉溶栓治疗AMI预后之间的关系也有待进一步的研究数据说明。 RA有一定的自限性，持续时间5～120 min不等，对于短期简单类型的RA不需要临床特殊处理，但对于再通率不佳的RA类型需要予以关注。在静脉溶栓治疗中除了使用药物如胺碘酮以外，还可采取的必要预防性措施可包括：（1）必须即时纠正电解质平衡紊乱；（2）密切观察血压，为使得有利于冠脉的灌注，收缩压应保持在90 mm Hg以上；（3）就诊心电图提示有窦缓、房室传导阻滞、房颤、室颤者需特别警惕溶栓过程中血压、心率的变化，配备除颤仪，以便及时复律。国外有报道对于AMI患者在溶栓治疗的同时联合皮下起搏器的使用可使得患者受益[19-22]，不过介于我国的医疗条件和患者经济考虑，这种方法暂未得到国内相关研究的支持也未见推广。
综上所述，RA的发生于静脉溶栓开展的时间有显著性相关，静脉溶栓治疗开展的越早，RA的发生率越高，加速性室性自主心律提示溶栓再灌注有效。但出现室颤和房室传导阻滞时临床应予以特别关注。
参考文献
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（收稿日期：2016-04-18）（本文编辑：周亚杰）
【关键词】 急性ST段抬高性心肌梗死； 静脉溶栓； 时间窗； 再灌注性心律失常
【Abstract】 Objective：To study the conditions of arrhythmia patients with acute ST segment elevated myocardial infarction undergoing intravenous thrombolysis therapy at different times，and to clarify the relations between reperfusion-induced arrhythmia and intravenous thrombolysis therapy.Method：One hundred and fourteen patients qualified with ST segment elevated myocardial infarction admitted by the hospital from January 2012 to January 2016 were reviewed，three treatment intervals were divided according to the duration from the onset of attack to thrombolysis therapy at 0-3 hours， 3-6 hours and 6-12 hours，the occurrence of cardiac arrhythmia after intravenous thrombolysis with treatment duration was collected，and their dependences were analyzed.Result：The distribution rate for the incidence of reperfusion-induced arrhythmia at three time intervals was respectively 24.6%，8.8% and 6.1%.Common types and occurrence of reperfusion-induced arrhythmia were shown as follows：accelerated ventricular autonomous cardiac rhythm of 17.5%，and ventricular premature contraction of 8.8%.Conclusion：The earlier intravenous thrombolysis therapy，the higher of the incidence of reperfusion-induced arrhythmia will be， accelerated ventricular autonomic cardiac may indicate effective thrombolysis reperfusion.
【Key words】 Acute ST-segment elevated myocardial infarction； Intravenous thrombolysis； Time interval； Reperfusion-induced arrhythmia
First-author’s address：Hezhou People’s Hospital of Guangxi，Hezhou 542899，China
doi：10.3969/j.issn.1674-4985.2017.07.017
随着人们饮食习惯的改变、生活节奏的加快和人口老龄化增多，我国急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）的发病率逐年升高，并成为我国疾病的首要负担[1]。过去几十年间对AMI的治疗取得了巨大的进展，以再灌注治疗作为核心的静脉溶栓技术在很大程度上改变AMI预后的同时，缺血心肌血流再通之后2 h内中出现心律失常即再灌注心律失常（reperfusion arrhythmia，RA）也逐渐引起了临床的重视[2-5]。众所公认，治疗时间窗是决定AMI临床溶栓治疗效果的关键，但再灌注性心律失常发生与此相关性研究目前报道较少。本文对广西省贺州市人民院4年间ST段抬高性心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）为研究对象做回顾性分析，就其在溶栓治療中出现的心律失常做如下报道。
1 资料与方法
1.1 一般资料 选取2012年1月-2016年1月在广西省贺州市人民院符合诊断标准的自发性STEMI共计114例[6]，患者年龄33～70岁，平均（57.6±8.4）岁；男74例，平均年龄（55.8±7.3）岁，女40例，平均年龄（60.9±10.5）岁；梗死部位：前壁53例，前间壁32例，下壁22例，高侧壁7例；发病至溶栓治疗时间0～3 h内38例，3～6 h内39例，6～12 h内37例。三个时间窗内患者的年龄、性别等一般资料比较差异均无统计学意义（P>0.05），具有可比性。 1.2 纳入与排除标准 （1）纳入标准：①胸痛持续>30 min，应用硝酸酯类药物仍未缓解；②新出现了左束支传导阻滞、体表心电图显示2个以上肢体导联、胸导联ST段抬高2 mm以上；③就诊前没有进行抗凝治疗（例如低分子肝素、肝素）、替罗非班治疗。（2）排除标准：①近期内进行了比较重大的手术或在近期有脑血管意外发作史、外伤史；②有血小板减少症、出血性疾病、DIC倾向；③急性非ST段抬高性心肌梗死；④对抗血小板药物过敏；⑤就诊前已经进行抗凝治疗、替罗非班治疗。本研究经伦理学委员会批准同意进行，所有患者均知情并同意参加本次研究。
1.3 方法 RA预防用药：溶栓前先静脉注射胺碘酮负荷量150 mg，后以0.4 mg/（kg·h）作为维持量。溶栓处理：即刻口服肠溶性阿司匹林300 mg、硫酸氢氯吡格雷片300 mg，视患者体重将尿激酶150～200万单位在抗血小板药物作用30 min内滴完，而后12 h内皮下注射低分子肝素4100单位，每12小时1次，持续3～5 d。
1.4 监测指标 对所有研究对象进行动态心电监护，记录在溶栓治疗后24 h内心律变化情况，并在溶栓后对研究对象行冠脉造影和心脏彩超，以再通率与LVEF评估溶栓治疗的效果。
1.5 统计学处理 使用SPSS 14.0统计软件进行分析，计量资料采用（x±s）表示，比较采用t检验，计数资料采用 字2检验，以P<0.05為差异有统计学意义。
2 结果
2.1 溶栓治疗时间窗中RA发生情况 在对114例STEMI的研究中，总RA发生情况为45例（39.5%）。不同的溶栓治疗时间窗对应观察到的RA发生情况分别为0～3 h 28例（24.6%）、3～6 h 10例（8.8%），6～9 h 7例（6.1%），三组比较差异有统计学意义（P<0.05）。RA的主要类型和发生情况为：加速性室性自主心律20例（17.5%），室性期前收缩10例（8.8%），其中绝大多的加速性室性自主心律数14例（12.3%）和室性期前收缩7例（6.1%）发生在0～3 h的溶栓治疗时间窗里，与其他类型的RA相比差异有统计学意义（P<0.05）。见表1。
2.2 溶栓治疗时间窗内RA发生时间、溶栓治疗再通率和LVEF情况比较 RA发生一般在溶栓治疗90 min以后，溶栓时间窗与RA出现时间无显著性相关（P>0.05），见表2。静脉溶栓在三组时间窗内的再通情况及LVEF比较差异有统计学意义（P<0.05）。见表3。
2.3 不同类型RA与溶栓治疗后心血管再通情况和LVEF的结果分析 通过研究发现，溶栓后发生加速性室性自主心律的患者有85.0%可获得冠状动脉再通，LVEF可达（52.5±6.3）%，室性期前收缩患者为60.0%和（49.4±5.2）%。由于窦性心动过缓、房室传导阻滞、室性心动过速、室颤发生的例子较少，不足以构成能进行统计分析的样本，故将此类项目合并为“其他类型心律失常”作统计，可见在“其他类型心律失常”在静脉溶栓治疗后再通率偏低为40.0%，LVEF也只有（45.2±4.6）%。对室性期前收缩、加速性室性自主心律和“其他类型心律失常”的冠脉再通情况及LVEF%作方差分析，可见这三种类型心律失常的再通情况比较差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
急性心肌梗死（acute myocardial infarction，AMI）是常见的心血管急症之一，严重威胁人类的健康，在过去的几十年里，由于再灌注治疗的开展，已使本病急性期住院病死率明显下降。力求尽早并有效地开通梗死的心血管在治疗ST抬高性心肌梗死（STEMI）已达成共识，0～3 h是其治疗的黄金时间窗，>3 h行溶栓治疗无论是近期还是远期临床疗效都会明显下降[7]。且随着心肌缺氧时间的延长，局部血流动力学恶化和收缩功能不全的加重，心肌挛缩导致心脏破裂的发生率高，虽有国内报道认为AMI发生6～12 h患者静脉溶栓仍较安全[8]，但在本院实际临床工作中此类患者常面临高龄和其他的溶栓禁忌而无法纳入研究，故本研究对时间窗的设计暂限于发生AMI 6 h以内。
当阻塞冠状动脉的血栓溶解后，血液重新灌注至缺血心肌，其内细胞的电解质浓度异常（尤其是钙离子超载）、自主神经系统紊乱、血管内皮相关的炎症反应等病理机制相互作用，导致了再灌注心律失常（reperfusion arrhythmia，RA）的发生[9-11]。只有尚存功能的心肌细胞才会在血流再通后出现再灌注效应，故RA也作为评价溶栓治疗的有效性指标之一[12-13]。一项440例的临床荟萃分析指出[14]，在未接受预防性干预的AMI溶栓性治疗中，RA的发生率为58.4%，考虑到部分类型RA会导致微血管血流阻力增加而加重局部心肌的血流供应障碍的负面效应，本研究在溶栓治疗前予以胺碘酮保护，最终观察RA的发生情况（39.5%）。目前已有报道在预防RA发生的药物除了胺碘酮以外还有牛磺酸、川芎嗪、磷酸肌酸钠[15-17]。
本研究表明在静脉溶栓治疗AMI中，最常出现的RA类型为加速性室性自主心律，其次为室性期前收缩，出现加速性室性自主心律的患者在再通率和LVEF的获益效果均高于其他类型的RA。相关研究表明，RA中出现室颤可能与心肌梗死的面积过大相关，且室颤极易出现在过早溶栓和溶栓过快的临床治疗中[18]。本研究中发生室颤的患者在治疗后期均因再次栓塞而死亡，虽然病例数目过少，尚不能构成比较，但就其再通率0和LVEF（42.3±3.9）%的情况可以对上述结论相互印证。同样，本研究发现并发房室传导阻滞和室性心动过速类型的RA患者的再通率也不高，介于样本量不足，溶栓时间窗与窦性心动过缓、房室传导阻滞、室性心动过速、室颤这一类型的RA相关性暂不能统计，且RA发生的类型与静脉溶栓治疗AMI预后之间的关系也有待进一步的研究数据说明。 RA有一定的自限性，持续时间5～120 min不等，对于短期简单类型的RA不需要临床特殊处理，但对于再通率不佳的RA类型需要予以关注。在静脉溶栓治疗中除了使用药物如胺碘酮以外，还可采取的必要预防性措施可包括：（1）必须即时纠正电解质平衡紊乱；（2）密切观察血压，为使得有利于冠脉的灌注，收缩压应保持在90 mm Hg以上；（3）就诊心电图提示有窦缓、房室传导阻滞、房颤、室颤者需特别警惕溶栓过程中血压、心率的变化，配备除颤仪，以便及时复律。国外有报道对于AMI患者在溶栓治疗的同时联合皮下起搏器的使用可使得患者受益[19-22]，不过介于我国的医疗条件和患者经济考虑，这种方法暂未得到国内相关研究的支持也未见推广。
综上所述，RA的发生于静脉溶栓开展的时间有显著性相关，静脉溶栓治疗开展的越早，RA的发生率越高，加速性室性自主心律提示溶栓再灌注有效。但出现室颤和房室传导阻滞时临床应予以特别关注。
参考文献
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（收稿日期：2016-04-18）（本文编辑：周亚杰）