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[摘要] 目的 比较三种常见药物激发方法对矮小症儿童脑垂体生长激素（GH）分泌效果。 方法 纳入60例合格受试者。以运动激发为筛查，GH峰值小于5 μg/L者再行药物试验，药物根据情况单用精氨酸、左旋多巴、可乐定激发。GH检测采用全自动化学发光法。 结果 左旋多巴应答26例，92.33%出现在（30～90）min，41.36%出现在60 min高峰值。精氨酸应答29例，95.13%出现在（30～90）min，62.10%出现在30 min高峰值。可乐定应答20例，91.25%出现在（30～60）min，52.36%出现在60 min高峰值。 结论 三种药物均有较高激发试验效率，其中精氨酸的应答例数最多，峰值出现也比较短。左旋多巴的激发强度最高，激发阳性率也最高。
[关键词] 精氨酸；左旋多巴；可乐定；矮小症；儿童脑垂体生长激素
The retrospective study of effect of different excitation test for dwarfism children pituitary secretion of growth hormone （GH）
WU Hongling LIU Junping CHEN Xuemei ZHONG Lin ZHONG Meizhen JIAN Hongmei LUO Jincheng
Department of Child Care， Xinyu Maternity and Child Care Hospital in Jiangxi Province， Xinyu 338025， China
[Abstract] Objective To compare three methods of common drugs in stimulating the pituitary dwarfism children of growth hormone （GH） secretion. Methods Sixty cases were qualified. After motion excitation for screening，GH peak was less than 5 μg/L in drug test. According to the circumstance，arginine，levodopa，and clonidine were used. GH detection used automatic chemiluminescence method. Results Levodopa response in 26 patients， 92.33% in（30～90） min， 41.36% in 60 min peak value. Arginine response in 29 cases， 95.13% in （30～90） min， 62.10% in 30 min peak value. Clonidine response in 20 cases，91.25% in（30～60）min，52.36% in 60 min peak value. Conclusion The three drugs have higher excitation test efficiency. Most cases peak in the response of arginine is short. Levodopa excitation intensity and arouse positive rate is the highest.
[Key words] Arginine； Levodopa； Clonidine； Dwarfism； Children pituitary growth hormone
s原因之一。生理条件下，GH的分泌是不连续的，类似脉冲，而且GH受到相应的促进激素和抑制激素的双向调节和控制[1]。在外来因素方面，常见的睡眠、饥饿也会影响，或者外在应激性因素也会影响GH的分泌[2]。由于GH分泌属于分段特征，任意时点的检测就没有诊断意义。研究显示，如果单纯采用运动试验，在人群中的检测阳性率均是比较低的[3-4]。过去，胰岛素耐量试验作为诊断本病的标准方案，但是后来的研究指出儿童摄入胰岛素后，机体的反应性远低于成年人，影响了本病的确切诊断[5]。而精氨酸、左旋多巴是目前运用较为广泛的激发选择。因此，本研究采用回顾性的研究方法，比较三种常见的药物激发方法对矮小症儿童脑垂体生长激素（GH）的分泌效果，现报道如下。
1 对象与方法
1.1研究对象
纳入我院在2011年7月～2013年10月因矮小前来儿科就诊的儿童。筛选出病例资料与检查数据完整的合格患者60例。纳入的受试者要采集详细的既往史。而且要作针对性强的体格检查和必须的实验室检测。同时依据患儿的个体化表现，进行相应的特殊检查，例如甲状腺激素、性腺激素的检测。或者是采用影像学手段进一步排除其他病因导致的矮小症。GH检测一般先用运动的方法进行激发。如果激发后的最高值依然低于5 μg/L。再根据患者意愿选择合适的药物进行药物激发试验。身高值由专业医师在同一时间测量，骨龄由专业放射科医师测定（TW2法）。T3、T4、TSH测定采用酶免法（试剂盒由美国Monobind，Inc.生产，天津天硕生物工程有限公司经销）。身高依据权威著作《小儿内分泌学》。采用生理条件下儿童身高百分位曲线图和体格发育衡量数字表[6]进行研究。
1.2选择标准
在相同年龄段和性别的条件下，患儿的身高低于2SD以下。远远低于第三百分位线。患儿的身体发育缓慢，每年的平均增长不足4 cm。患儿的骨龄也是落后的，远低于真实年龄三年以上。甲状腺相关激素水平正常。患儿体格匀称，没有认知和智力的损害。 1.3激发方案
在激发试验开始之前，医师要向受试者或其家属介绍整个研究的流程。让其知晓试验的时间、采血方式以及各项操作和预备工作的目的。而且要让家属带好一些点心。所有受试者先采取运动试验激发。一般在清晨空腹的条件下，嘱咐患儿做一定的运动，然后采取静脉血检测GH含量。如果有GH含量不足5 μg/L的患儿，需要择日分两个时间段采取相应的药物进行激发。（1）GH的运动激发方案。首选在安静状态下，于清晨空腹抽取一定的静脉血，检测数值作为基线对比。然后嘱咐患儿进行较为激烈的运动20 min。例如跑步、立定跳远等。当心率增加到120次/min，然后立即抽取一定的静脉血。试验过程中，每个患儿的运动都是一致的、规范的，保证结果的可比性。（2）精氨酸激发方案。本试验选择的精氨酸剂量是0.5 g/kg。然后用1.5倍的生理盐水进行静脉快速滴注。时间控制在30 min以内。（3）左旋多巴激发方案。本试验选择的左旋多巴剂量是10 mg/kg。在清晨空腹的时候嘱咐患儿口服。（4）可乐定激发方案。本试验选择口服可乐定。剂量依据4 μg/kg的标准计算，最大量达150 μg。上述药物的采血时间都是服药后30、60、90、120 min分阶段采血检测，应嘱受试者及其家属务必在检查试验开始的前一个晚上注意休息，并且要充足睡眠，尽量避免在试验阶段出现感冒。
1.4 GH检测
GH检测采用全自动化学发光免疫分析法。该种方法有较高的灵敏性，而且检测的特异性、稳定性也很高。检测效率也较快，24 h内就能获取结果。仪器产自美国贝克曼库尔特公司的ACCESS全自动微粒子化学发光免疫分析仪。试剂是该公司的专用试剂盒。GH检测灵敏度在0.003 μg/L。检测CV少于10%。检测操作和流程均符合规范。
1.5 统计学分析
本研究选取激发后测得的GH最高值作为峰值。当峰值≥5 μg/L时认为垂体有应答。当峰值≥10 μg/L时认为GH足量，标记为激发试验阳性。阳性率指激发试验阳性的病例数/该组的总病例数。
1.6统计学分析
数据采用SPSS19.0软件进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1激发过程情况
60例患儿的激发情况显示，运动激发有应答的为18例，试验阳性例数为8例。剩余的42例患儿根据具体情况分别进行1～2种药物的激发，试验总次数为120次。38例采用左旋多巴激发。36例采用精氨酸激发。30例采用可乐定激发。
2.2不同药物激发方案的GH峰值出现的时间
见表1。根据三种药物的应答情况，总应答例数为75例。左旋多巴应答例数为26例，92.33%的患儿出现在（30～90）min，以60 min的峰值比例最高，为41.36%。精氨酸应答例数为29例，95.13%的患儿出现在（30～90）min，以30 min的峰值比例最高，为62.10%。可乐定应答例数为20例，91.25%的患儿出现在（30～60） min，以60 min的峰值比例最高，为52.36%。
表1 不同药物激发方案的GH峰值出现的时间
2.3 不同药物激发方案的GH峰值强度比较
见表2。各试验组的峰值分别为左旋多巴14.12（9.32）ng/mL，精氨酸13.00（8.50）ng/mL，可乐定12.17（7.06）ng/mL，运动试验11.22（6.02）ng/mL。各组比较，采用非参数检验，G=4.13，差异无统计学意义（P>0.05），其中左旋多巴峰值强度略高。
表2 不同激发方案的GH峰值强度比较
2.4不同激发方案的阳性率比较
见表3。左旋多巴阳性例数14例，阳性率36.84%。精氨酸例数12例，阳性率33.33%。可乐定例数9例，阳性率30.00%。运动试验例数8例，阳性率13.33%。各组比较R×C 的χ2=13.55，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
目前，儿童矮小症属于极为复杂的疾病。多种因素都能影响本病的发生。既有内在的遗传因素，也有疾病和机体的影响。但是内分泌系统是影响本病的关键，尤其是生长激素（GH）扮演着重要的角色。随着近年来社会不断发展，家长对儿童的体格发育尤为重视，也更加关注身高的多少。因此，矮小症患儿也就日益增多。大量研究已经证实生长激素缺乏症（GHD）是导致儿童身高不足的重要因素，GHD所占的比例大约6%～10%。也有少量的研究报道指出矮小症中GHD比例能达到20%左右。
从生理学角度看，GH属于人体垂体前叶分泌的一种肽类激素。其生理作用是帮助骨骼的发育，促其生长。该激素是胎儿离开母体后身高增长的最关键激素。GH的分泌较为特殊。整个分泌的方式是脉冲式分泌。激素的分泌量还受相应的促激素和抑制激素的双向调控。多种生理因素也会影响激素的分泌量。激素含量检测不能像血细胞、血糖、血脂在任意时间段检测，所以，选取合适激发方法是有效检测GH分泌的重要前提。长久以来，深睡眠和运动方法大多运用于人群的筛查手段。而各类就激发效应的药物，例如精氨酸、左旋多巴则常选为确诊的重要途径[3]。
单纯的运动试验筛查阳性率较低。本研究发现精氨酸、左旋多巴、可乐定尽管作用途径不一样，但是激发效率都比较高。其中精氨酸的应答例数最多，峰值出现也比较短。左旋多巴的激发强度最高，激发阳性率也最高。左旋多巴和可乐定为口服用药。精氨酸为一种静脉滴注药物。原理各异，左旋多巴介导于神经递质多巴胺能途径的兴奋或刺激下丘脑生长激素释放激素的释放以促进GH的应答反应[7]。精氨酸介导于抑制下丘脑生长抑制激素的分泌[8]。可乐定属选择性α-肾上腺素能增强剂，作用部位在中枢神经系统α-肾上腺素能受体，刺激下丘脑生长激素释放激素（GHRH）释放[9]。
综上所述，精氨酸、左旋多巴、可乐定对矮小症儿童脑垂体生长激素（GH）分泌效果良好，激发效率都高于运动试验，临床上应该根据患者具体情况灵活选用此三种激发药物。
[参考文献]
[1] 曾畿生，王德芳. 现代儿科内分泌学基础与临床[M]. 上海：上海科学技术出版社，2001： 488.
[2] 胡云. 精氨酸联合可乐定对儿童矮小症进行生长激素激发试验的护理[J]. 实用临床医学，2013，14（10）：13-15.
[3] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 矮身材儿童诊治指南[J]. 中华儿科杂志，2008，46（6）：428-430.
[4] 唐晴. 矮小儿童 943 例的病因分析[J]. 广西医学，2010，32（5）：519-521.
[5] 蒋慧珍. 儿童矮小症生长激素激发试验结果及护理[J].安徽医药，2013，17（10）：45-46.
[6] 颜纯，王慕遨. 小儿内分泌学[M]. 第2版. 北京：人民卫生出版社，2006：82-83，106-107.
[7] 黄丽云，梁立阳，周雪贞，等. 生长激素激发试验的方法及护理[J]. 岭南急诊医学杂志， 2006，11（5）：396-397.
[8] 吴宜智. 生长激素激发试验对儿童矮小症诊断价值的临床研究[J]. 中外健康文摘，2012， 9（20）：25-27.
[9] 顾惠凤，张丽萍. 矮小症两种不同方式激发试验的疗效评价及护理[J]. 护士进修杂志，2012，27（12）：1103-1104.
[关键词] 精氨酸；左旋多巴；可乐定；矮小症；儿童脑垂体生长激素
The retrospective study of effect of different excitation test for dwarfism children pituitary secretion of growth hormone （GH）
WU Hongling LIU Junping CHEN Xuemei ZHONG Lin ZHONG Meizhen JIAN Hongmei LUO Jincheng
Department of Child Care， Xinyu Maternity and Child Care Hospital in Jiangxi Province， Xinyu 338025， China
[Abstract] Objective To compare three methods of common drugs in stimulating the pituitary dwarfism children of growth hormone （GH） secretion. Methods Sixty cases were qualified. After motion excitation for screening，GH peak was less than 5 μg/L in drug test. According to the circumstance，arginine，levodopa，and clonidine were used. GH detection used automatic chemiluminescence method. Results Levodopa response in 26 patients， 92.33% in（30～90） min， 41.36% in 60 min peak value. Arginine response in 29 cases， 95.13% in （30～90） min， 62.10% in 30 min peak value. Clonidine response in 20 cases，91.25% in（30～60）min，52.36% in 60 min peak value. Conclusion The three drugs have higher excitation test efficiency. Most cases peak in the response of arginine is short. Levodopa excitation intensity and arouse positive rate is the highest.
[Key words] Arginine； Levodopa； Clonidine； Dwarfism； Children pituitary growth hormone
s原因之一。生理条件下，GH的分泌是不连续的，类似脉冲，而且GH受到相应的促进激素和抑制激素的双向调节和控制[1]。在外来因素方面，常见的睡眠、饥饿也会影响，或者外在应激性因素也会影响GH的分泌[2]。由于GH分泌属于分段特征，任意时点的检测就没有诊断意义。研究显示，如果单纯采用运动试验，在人群中的检测阳性率均是比较低的[3-4]。过去，胰岛素耐量试验作为诊断本病的标准方案，但是后来的研究指出儿童摄入胰岛素后，机体的反应性远低于成年人，影响了本病的确切诊断[5]。而精氨酸、左旋多巴是目前运用较为广泛的激发选择。因此，本研究采用回顾性的研究方法，比较三种常见的药物激发方法对矮小症儿童脑垂体生长激素（GH）的分泌效果，现报道如下。
1 对象与方法
1.1研究对象
纳入我院在2011年7月～2013年10月因矮小前来儿科就诊的儿童。筛选出病例资料与检查数据完整的合格患者60例。纳入的受试者要采集详细的既往史。而且要作针对性强的体格检查和必须的实验室检测。同时依据患儿的个体化表现，进行相应的特殊检查，例如甲状腺激素、性腺激素的检测。或者是采用影像学手段进一步排除其他病因导致的矮小症。GH检测一般先用运动的方法进行激发。如果激发后的最高值依然低于5 μg/L。再根据患者意愿选择合适的药物进行药物激发试验。身高值由专业医师在同一时间测量，骨龄由专业放射科医师测定（TW2法）。T3、T4、TSH测定采用酶免法（试剂盒由美国Monobind，Inc.生产，天津天硕生物工程有限公司经销）。身高依据权威著作《小儿内分泌学》。采用生理条件下儿童身高百分位曲线图和体格发育衡量数字表[6]进行研究。
1.2选择标准
在相同年龄段和性别的条件下，患儿的身高低于2SD以下。远远低于第三百分位线。患儿的身体发育缓慢，每年的平均增长不足4 cm。患儿的骨龄也是落后的，远低于真实年龄三年以上。甲状腺相关激素水平正常。患儿体格匀称，没有认知和智力的损害。 1.3激发方案
在激发试验开始之前，医师要向受试者或其家属介绍整个研究的流程。让其知晓试验的时间、采血方式以及各项操作和预备工作的目的。而且要让家属带好一些点心。所有受试者先采取运动试验激发。一般在清晨空腹的条件下，嘱咐患儿做一定的运动，然后采取静脉血检测GH含量。如果有GH含量不足5 μg/L的患儿，需要择日分两个时间段采取相应的药物进行激发。（1）GH的运动激发方案。首选在安静状态下，于清晨空腹抽取一定的静脉血，检测数值作为基线对比。然后嘱咐患儿进行较为激烈的运动20 min。例如跑步、立定跳远等。当心率增加到120次/min，然后立即抽取一定的静脉血。试验过程中，每个患儿的运动都是一致的、规范的，保证结果的可比性。（2）精氨酸激发方案。本试验选择的精氨酸剂量是0.5 g/kg。然后用1.5倍的生理盐水进行静脉快速滴注。时间控制在30 min以内。（3）左旋多巴激发方案。本试验选择的左旋多巴剂量是10 mg/kg。在清晨空腹的时候嘱咐患儿口服。（4）可乐定激发方案。本试验选择口服可乐定。剂量依据4 μg/kg的标准计算，最大量达150 μg。上述药物的采血时间都是服药后30、60、90、120 min分阶段采血检测，应嘱受试者及其家属务必在检查试验开始的前一个晚上注意休息，并且要充足睡眠，尽量避免在试验阶段出现感冒。
1.4 GH检测
GH检测采用全自动化学发光免疫分析法。该种方法有较高的灵敏性，而且检测的特异性、稳定性也很高。检测效率也较快，24 h内就能获取结果。仪器产自美国贝克曼库尔特公司的ACCESS全自动微粒子化学发光免疫分析仪。试剂是该公司的专用试剂盒。GH检测灵敏度在0.003 μg/L。检测CV少于10%。检测操作和流程均符合规范。
1.5 统计学分析
本研究选取激发后测得的GH最高值作为峰值。当峰值≥5 μg/L时认为垂体有应答。当峰值≥10 μg/L时认为GH足量，标记为激发试验阳性。阳性率指激发试验阳性的病例数/该组的总病例数。
1.6统计学分析
数据采用SPSS19.0软件进行分析，P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果
2.1激发过程情况
60例患儿的激发情况显示，运动激发有应答的为18例，试验阳性例数为8例。剩余的42例患儿根据具体情况分别进行1～2种药物的激发，试验总次数为120次。38例采用左旋多巴激发。36例采用精氨酸激发。30例采用可乐定激发。
2.2不同药物激发方案的GH峰值出现的时间
见表1。根据三种药物的应答情况，总应答例数为75例。左旋多巴应答例数为26例，92.33%的患儿出现在（30～90）min，以60 min的峰值比例最高，为41.36%。精氨酸应答例数为29例，95.13%的患儿出现在（30～90）min，以30 min的峰值比例最高，为62.10%。可乐定应答例数为20例，91.25%的患儿出现在（30～60） min，以60 min的峰值比例最高，为52.36%。
表1 不同药物激发方案的GH峰值出现的时间
2.3 不同药物激发方案的GH峰值强度比较
见表2。各试验组的峰值分别为左旋多巴14.12（9.32）ng/mL，精氨酸13.00（8.50）ng/mL，可乐定12.17（7.06）ng/mL，运动试验11.22（6.02）ng/mL。各组比较，采用非参数检验，G=4.13，差异无统计学意义（P>0.05），其中左旋多巴峰值强度略高。
表2 不同激发方案的GH峰值强度比较
2.4不同激发方案的阳性率比较
见表3。左旋多巴阳性例数14例，阳性率36.84%。精氨酸例数12例，阳性率33.33%。可乐定例数9例，阳性率30.00%。运动试验例数8例，阳性率13.33%。各组比较R×C 的χ2=13.55，差异有统计学意义（P<0.05）。
3 讨论
目前，儿童矮小症属于极为复杂的疾病。多种因素都能影响本病的发生。既有内在的遗传因素，也有疾病和机体的影响。但是内分泌系统是影响本病的关键，尤其是生长激素（GH）扮演着重要的角色。随着近年来社会不断发展，家长对儿童的体格发育尤为重视，也更加关注身高的多少。因此，矮小症患儿也就日益增多。大量研究已经证实生长激素缺乏症（GHD）是导致儿童身高不足的重要因素，GHD所占的比例大约6%～10%。也有少量的研究报道指出矮小症中GHD比例能达到20%左右。
从生理学角度看，GH属于人体垂体前叶分泌的一种肽类激素。其生理作用是帮助骨骼的发育，促其生长。该激素是胎儿离开母体后身高增长的最关键激素。GH的分泌较为特殊。整个分泌的方式是脉冲式分泌。激素的分泌量还受相应的促激素和抑制激素的双向调控。多种生理因素也会影响激素的分泌量。激素含量检测不能像血细胞、血糖、血脂在任意时间段检测，所以，选取合适激发方法是有效检测GH分泌的重要前提。长久以来，深睡眠和运动方法大多运用于人群的筛查手段。而各类就激发效应的药物，例如精氨酸、左旋多巴则常选为确诊的重要途径[3]。
单纯的运动试验筛查阳性率较低。本研究发现精氨酸、左旋多巴、可乐定尽管作用途径不一样，但是激发效率都比较高。其中精氨酸的应答例数最多，峰值出现也比较短。左旋多巴的激发强度最高，激发阳性率也最高。左旋多巴和可乐定为口服用药。精氨酸为一种静脉滴注药物。原理各异，左旋多巴介导于神经递质多巴胺能途径的兴奋或刺激下丘脑生长激素释放激素的释放以促进GH的应答反应[7]。精氨酸介导于抑制下丘脑生长抑制激素的分泌[8]。可乐定属选择性α-肾上腺素能增强剂，作用部位在中枢神经系统α-肾上腺素能受体，刺激下丘脑生长激素释放激素（GHRH）释放[9]。
综上所述，精氨酸、左旋多巴、可乐定对矮小症儿童脑垂体生长激素（GH）分泌效果良好，激发效率都高于运动试验，临床上应该根据患者具体情况灵活选用此三种激发药物。
[参考文献]
[1] 曾畿生，王德芳. 现代儿科内分泌学基础与临床[M]. 上海：上海科学技术出版社，2001： 488.
[2] 胡云. 精氨酸联合可乐定对儿童矮小症进行生长激素激发试验的护理[J]. 实用临床医学，2013，14（10）：13-15.
[3] 中华医学会儿科学分会内分泌遗传代谢学组. 矮身材儿童诊治指南[J]. 中华儿科杂志，2008，46（6）：428-430.
[4] 唐晴. 矮小儿童 943 例的病因分析[J]. 广西医学，2010，32（5）：519-521.
[5] 蒋慧珍. 儿童矮小症生长激素激发试验结果及护理[J].安徽医药，2013，17（10）：45-46.
[6] 颜纯，王慕遨. 小儿内分泌学[M]. 第2版. 北京：人民卫生出版社，2006：82-83，106-107.
[7] 黄丽云，梁立阳，周雪贞，等. 生长激素激发试验的方法及护理[J]. 岭南急诊医学杂志， 2006，11（5）：396-397.
[8] 吴宜智. 生长激素激发试验对儿童矮小症诊断价值的临床研究[J]. 中外健康文摘，2012， 9（20）：25-27.
[9] 顾惠凤，张丽萍. 矮小症两种不同方式激发试验的疗效评价及护理[J]. 护士进修杂志，2012，27（12）：1103-1104.