【摘 要】
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研究背景与目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是骨髓瘤细胞克隆性异常增生的恶性肿瘤,也是最常见的血液系统恶性肿瘤之一。该疾病的特征是骨髓中浆细胞像肿瘤细胞一样可以无限增殖,并且绝大部分病例会分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),导致器官或组织损伤。骨痛、贫血和肾功能不全、感染和高钙血症等是其常见的临床表现。西方工业发达国家的多发性骨髓瘤的发病率在4/10万人左右,高于中国
【基金项目】
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国家自然科学基金(81272259); 安徽省高校自然科学研究重点项目(KJ2018A0198); 安徽省转化医学研究所科学基金(SRFITMAP,2017zhyx13); 安徽医科大学基金(2015xkj115);
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研究背景与目的:多发性骨髓瘤(multiple myeloma,MM)是骨髓瘤细胞克隆性异常增生的恶性肿瘤,也是最常见的血液系统恶性肿瘤之一。该疾病的特征是骨髓中浆细胞像肿瘤细胞一样可以无限增殖,并且绝大部分病例会分泌单克隆免疫球蛋白或其片段(M蛋白),导致器官或组织损伤。骨痛、贫血和肾功能不全、感染和高钙血症等是其常见的临床表现。西方工业发达国家的多发性骨髓瘤的发病率在4/10万人左右,高于中国人多发性骨髓瘤的发病率(0.6-1/10万人)。我国MM的平均发病年龄58岁,30岁以下的患者比较少见。近些年来,随着多发性骨髓瘤的治疗方案的不断优化与改进,多发性骨髓瘤患者的生存率较以往得到了明显提高。但是,该种疾病发病机制不明确导致其在诊断时比较困难,另外,经过多种化疗方案治疗后,MM最终会进入到复发难治型多发性骨髓瘤阶段,而此阶段疗效极差、预后不良。因此,MM早期诊断及早期治疗非常重要。然而,用于多发性骨髓瘤早期诊断的生物标志物目前尚有限,相关分子机制的认识也有待深入,鉴于此,通过分析MM肿瘤细胞演化过程,或许可以为多发性骨髓瘤的早期发现和治疗提供新的靶点。通过加权基因共表达网络分析(weighted gene coexpression network analysis,WGCNA),可以构建一个稳健的基因共表达网络,根据大规模基因表达谱识别驱动关键细胞信号通路的枢纽基因。近年来,WGCNA已经在很多研究中得到了应用,并且提供系统生物学的功能解释,这为癌症病理生理学研究提供了一些启发。然而,WGCNA在多发性骨髓瘤的相关研究及应用鲜见报道,因此,本研究旨在通过WGCNA来探讨在多发性骨髓瘤肿瘤细胞演化相关新的生物标志物,并在临床多发性骨髓瘤患者中用实时定量聚合酶链式反应(Real-time quantitative polymerase chain reaction,q RT-PCR)进行验证,希望为多发性骨髓瘤的诊断、治疗及靶向用药设计提供新思路和线索。方法:利用NCBI GEO数据库中的GSE47552筛选差异表达基因(DEGs)。通过加权基因共表达网络分析(weighted gene co-expression network analysis,WGCNA)研究共表达模块与多发性骨髓瘤的潜在关系,并筛选出枢纽基因。随后,将重叠的DEGs和hub基因作为多发性骨髓瘤的关键基因。我们通过接收者操作特性曲线(receiver operating characteristic,ROC)评价关键基因的诊断价值。然后,通过t检验分析筛选GSE47552数据集中具有多发性骨髓瘤诊断价值的关键基因的表达量。最后,通过q RT-PCR检测和验证多发性骨髓瘤中一些关键基因的表达水平,并分析关键基因与多发性骨髓瘤的相关性。结果:选择41例多发性骨髓瘤标本和20例意义未明的单克隆免疫球蛋白血症标本进行DEGs鉴定。用R语言的Limma软件包筛选了278个差异表达基因,其中深绿色模块、绿黄色模块、蓝绿色模块包含1963个基因,上述1963个基因与多发性骨髓瘤相关性最显著。重要模块与差异表达基因取交集后,筛选出238个关键基因。另外,我们关注了一类在多发性骨髓瘤中鲜见研究的SNORNA基因,ROC曲线分析显示,我们建立的预测模型中SNORA71A具有良好的预测效果(p=0.07)。其ROC曲线下面积为0.75。SNORA71A在多发性骨髓瘤骨髓标本中的表达增加(P=0.05)。q RT-PCR结果显示,与健康人群相比,51例患者标本中SNORA71A表达上调,(P<0.05)。SNORA71A在I期A组、II期A组III期B组的表达量均高于健康人(P=0.0453,P=0.0262,P<0.0001),且从I期A组到III期B组呈上升趋势。线性相关分析显示,肌酐与SNORA71A呈正相关(r=0.49 P=0.0002)。随后我们将51例患者根据有无肾功能异常进行分组,进行差异分析,发现SNORA71A在多发性骨髓瘤外周血和骨髓标本中的表达水平均显著高于正常人,且SNORA71A在有肾功能异常组的表达量低于无肾功能异常组(P=0.0548,P=0.0496,P=0.0015,P=0.0098)。结论:本研究发现,SNORA71A在多发性骨髓瘤中表达上调,并与临床分期存在相关性,提示SNORA71A可作为多发性骨髓瘤早期诊断的新型生物标志物和潜在的治疗靶点。
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