【摘 要】
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研究背景与目的研究显示GPX4在肝癌、肺癌、胶质瘤、前列腺癌、鼻咽癌等多种肿瘤组织中呈高表达,与肿瘤发生发展等具有相关性,是部分肿瘤预后不良的独立影响因素。GPX4在结肠腺癌中的表达及其表达对增殖、迁移等生物学行为的影响及作用机制尚不明确。本研究拟通过比较GPX4蛋白在结肠腺癌组织及结肠粘膜组织中的表达情况,探索GPX4蛋白表达与临床病理参数及生存预后的相关性;通过功能实验探索GPX4对增殖、侵袭
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研究背景与目的研究显示GPX4在肝癌、肺癌、胶质瘤、前列腺癌、鼻咽癌等多种肿瘤组织中呈高表达,与肿瘤发生发展等具有相关性,是部分肿瘤预后不良的独立影响因素。GPX4在结肠腺癌中的表达及其表达对增殖、迁移等生物学行为的影响及作用机制尚不明确。本研究拟通过比较GPX4蛋白在结肠腺癌组织及结肠粘膜组织中的表达情况,探索GPX4蛋白表达与临床病理参数及生存预后的相关性;通过功能实验探索GPX4对增殖、侵袭、迁移等特性的影响,初步探讨GPX4蛋白在结肠腺癌细胞中可能参与的生物学过程及代谢通路。研究方法1.利用公共数据库探索GPX4蛋白在结肠腺癌组织中表达情况及其与生存预后的关系。2.采用Western Blot法及免疫组织化学染色法检测GPX4蛋白在结肠腺癌组织及结肠粘膜中的表达情况,分析其与临床病理特征及生存预后的相关性。整合相关变量绘制预测生存率的列线图（Nomogram分析）。3.采用Western Blot法检测GPX4在结肠腺癌细胞株中表达;采用Lipofectamine 2000 转染 GPX4-siRNA,Real time PCR 及 Western Blot 法筛选干扰效果较好的siRNA。4.CCK-8法及软琼脂克隆形成实验检测GPX4对HCT116/LOVO细胞增殖的影响;划痕实验及Transwell小室实验检测GPX4对HCT116/LOVO细胞迁移、侵袭能力的影响;Western Blot法检测GPX4对细胞周期及EMT相关蛋白的影响。5.在LOVO细胞株中干扰GPX4表达后进行转录组测序,基于转录组测序结果进行差异表达基因的筛选、聚类分析、KEGG通路富集分析及GO分析。研究结果1、TCGA数据库分析显示GPX4 mRNA在结肠腺癌组织中表达高于正常结肠粘膜组织,差异有统计学意义（P＜0.001）。GPX4高表达的结肠腺癌患者预后较差。2.Western Blot法显示GPX4蛋白在结肠腺癌组织中的表达水平增高。3.免疫组织化学染色法结果GPX4蛋白在结肠腺癌组织中表达水平高于正常结肠粘膜组织。GPX蛋白表达与肿瘤部位及淋巴结转移相关（P＜0.05）。4.GPX4蛋白高表达组患者的5年OS率低于GPX4蛋白低表达组患者（25.7%比 57.9%,x2=9.051,P＜0.05）。5.COX风险比例回归分析显示GPX4高表达是结肠腺癌患者不良预后的独立危险因素（HR=2.783,95%CI 1.598～4.848,P＜0.001）。6.降低GPX4蛋白表达后,结肠腺癌细胞增殖、迁移及侵袭能力降低;增殖相关蛋白Cyclin D1和C-myc表达降低;迁移相关蛋白E钙黏蛋白表达增加,Vimentin 和 β-catenin 表达降低。7.RNA-seq测序数据检测到共有107个基因表达发现显著变化,其中上调基因52个,下调基因57个。GO富集分析显差异表达基因主要参与脂质代谢、类固醇的生物合成及代谢等生物过程;与氧化还原酶的活性、离子通道活动等分子功能相关。KEGG Pathway富集分析显示GPX4与活性氧的化学致癌作用、T细胞受体信号通路、脂质和胆固醇代谢等密切相关。研究结论1.结肠腺癌组织中GPX4 mRNA及GPX4蛋白表达水平高于正常结肠粘膜组织。2.结肠腺癌组织中GPX4蛋白表达与淋巴结转移及肿瘤部位呈相关性。3.GPX4高表达组患者5年OS率较低,其高表达是结肠腺癌患者不良预后的独立危险因素。4.降低GPX4表达可以调控HCT116细胞及LOVO细胞的增殖、侵袭、迁移能力,其机制可能是通过下调细胞周期及EMT相关蛋白来实现。5.GPX4可能通过脂质代谢、活性氧的化学致癌作用等多种生物学过程,影响肿瘤细胞的增殖、侵袭、迁移等表型。
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