【摘 要】
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[研究背景与目的]β2微球蛋白（β2-microglobulin,B2M）是一种内源性肾功能标志物,同时也具有诱导认知功能障碍及海马神经发生损害的作用。衣康酸（Itaconate）作为具有抗炎作用的三羧酸循环产物,在我们前期研究中被发现不仅可以改善B2M诱导的认知功能障碍及海马神经发生损害,还可以纠正B2M诱导的犬尿氨酸通路（Knurenine pathway,KP）代谢紊乱,但其中的具体机制尚不
【基金项目】
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湖南省科技创新重大项目（2020SK1012）； 湖南省卫健委重点指导课题（20201910/20201918）； 湖南省研究生科研创新项目（CX20210980）； 湖南省神经退行性疾病临床医学研究中心；
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[研究背景与目的]β2微球蛋白（β2-microglobulin,B2M）是一种内源性肾功能标志物,同时也具有诱导认知功能障碍及海马神经发生损害的作用。衣康酸（Itaconate）作为具有抗炎作用的三羧酸循环产物,在我们前期研究中被发现不仅可以改善B2M诱导的认知功能障碍及海马神经发生损害,还可以纠正B2M诱导的犬尿氨酸通路（Knurenine pathway,KP）代谢紊乱,但其中的具体机制尚不明确。本研究旨在探讨衣康酸改善B2M诱导SD（Sprague-Dawley）大鼠的认知功能障碍及海马神经发生损伤的机制是否涉及纠正KP代谢紊乱。[方法]1.随机将把SD大鼠分成五组:对照组（人工脑脊液,Artificial cerebrospinal fluid,ACSF,4μl,i.c.v.）、单用B2M组（1μl,0.9μg,i.c.v.）、B2M+OI共处理组（4-Octyl-Itaconate,OI,Itaconate衍生物,3μl,0.18 mg,i.c.v.）、B2M+OI+PA共处理组（Phthalic acid,PA,犬尿氨酸通路关键酶QPRT抑制剂,1μl,500μmol,i.c.v.）、单用PA组（1μl,500μmol,i.c.v.）,通过侧脑室注射对应剂量的B2M、OI及PA,对照组注射等量的人工脑脊液。2.在所有大鼠侧脑室给药结束后,通过Y迷宫实验（Y-maze test,YMT）、新颖物体识别实验（Novel objection recognition test,NORT）以及Morris水迷宫实验（Morris water maze test,MWMT）等动物认知行为学对大鼠认知功能进行评估。3.免疫荧光染色法检测SD大鼠海马DG区DCX+/Brd U+阳性细胞（神经元前体细胞）与Neu N+/Brd U+阳性细胞（新生成熟神经元）的数量;通过蛋白印迹法检测海马神经发生相关蛋白Neu N和DCX的表达水平。[结果]1.抑制QA转化为NAD+逆转了衣康酸对B2M诱导大鼠的认知功能障碍的拮抗作用:我们的前期研究发现B2M诱导KP代谢紊乱,抑制喹啉酸（Quinolinic acid,QA）转化为NAD+进而促进神经毒性代谢产物QA的堆积,而衣康酸衍生物OI可以显著拮抗B2M诱导的KP代谢紊乱。酞酸（Phthalic acid,PA）作为KP关键酶喹啉酸酯磷酸核糖基转移酶（Quinolinate phosphoribosyl transferase,QPRT）的抑制剂,可以阻断QA转化为NAD+并促进QA的堆积。在本实验中,PA明显逆转了OI对B2M处理大鼠在YMT中交替正确率的升高作用,并取消了OI对B2M处理大鼠在NORT中新物体识别指数的增加。同时,PA逆转了OI对B2M处理大鼠在MWMT中获得性训练期第五天的游泳路径的精简效果及潜伏期的减少作用,并取消了OI对B2M处理大鼠穿过平台次数及停留目的象限时间的百分比的增加作用。上述结果证明通过促进喹啉酸堆积可以逆转衣康酸对B2M处理大鼠认知功能障碍的拮抗作用。2.抑制QA转化为NAD+取消了衣康酸对B2M诱导大鼠的海马神经发生损伤的拮抗作用:PA取消了OI对B2M处理大鼠海马组织Neu N和DCX水平表达的上调作用。此外,PA逆转了OI对B2M处理大鼠海马DG区神经元前体细胞（Dcx+/Brd U+）和新生成熟神经元（Neu N+/Brd U+）的阳性细胞数量的增加作用。以上结果表明通过促进喹啉酸堆积可以逆转衣康酸对B2M处理大鼠海马神经发生损伤的拮抗作用。[结论]衣康酸通过纠正KP代谢紊乱拮抗B2M诱导大鼠的认知功能障碍及海马神经发生损伤
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