癌症是全球第二大致死病因,仅次于心血管疾病,严重威胁着人类的生命健康。化疗是临床常用治疗手段之一,主要是通过化疗药物杀伤或抑制肿瘤细胞的增殖,达到治疗的目的。常规化疗对正常组织的无差别杀伤,会造成严重的毒副作用及耐药性。而在癌变部位通过内源性或外源性刺激信号来激活和释放药物,是减小药物毒副作用的理想手段。与原药相比,刺激响应激活前药可以最大限度地减少正常细胞的死亡,并降低治疗时的毒副作用。但是内源性信号的响应药物递送体系具有选择性差、负载能力低、提前泄漏等缺点,因此,外源性刺激响应药物递送体系获得了人们的广泛关注。常见的外源性刺激信号包括温度、电磁场、高能射线、光和超声,特别是光和超声具有非侵入性、较低的电离辐射、较高组织穿透深度和时空可控性等优点,本论文将光照和超声作为激活手段在肿瘤部位定点、定时、定量激活抗肿瘤前药,最大限度降低药物的毒副作用,实现更加精准可控的癌症治疗。我们首先将具有线粒体靶向的环丁烷四甲酸二酐（CBDA）和光敏剂IR-780作为单体,通过缩聚反应制备了聚合度为10的聚合物,随后在聚合物的两端键合mPEG（Mw=5000）,制备得到了水溶性且线粒体靶向的聚合物Poly-IR。实验结果表明Poly-IR的Mn=17.0×103,且为单峰分布。该聚合物可在水中自组装成纳米粒子,并在近红外光光照下,Poly-IR在溶液和细胞中均可以快速高效地产生活性氧,具有光动力治疗效果。IR-780几乎不溶于水,将IR-780作为单体通过缩聚反应键合制备主链含有光敏剂的聚合物,解决了 IR-780的水溶性问题。为了进一步提高治疗效果,我们采用化疗和光动力疗法的联合治疗策略。将具有线粒体靶向的光敏剂修饰到四价铂前药的轴向配体上,制备了多功能的前药,PtⅣ-PS2。光敏剂配体具有线粒体靶向,因此该前药可有效富集在线粒体中;光敏剂配体在光照时不仅可产生活性氧,而且还具有催化作用,可以将四价铂（PtⅣ）激活为具有杀伤作用的二价铂（PtⅡ）。在光照下（650 nm,10 mW/cm2,30 min）,PtⅣ被激活为PtⅡ,并产生了活性氧,实现了化疗和光动力的联合治疗。产生的PtⅡ会与线粒体DNA（mtDNA）结合,对耐药和非耐药细胞都表现出了显著的杀伤作用,可有效克服肿瘤耐药性。为了突破上述光激活时组织穿透深度不足的限制,我们随后设计了超声激活的四价铂策略。通过对超声激活机制的探究,我们发现该超声激活过程是单电子转移机制。电子传递的距离是影响还原反应的决定性因素之一。受此启发,为了提高超声激活效率,我们在双羧基四价铂（cisPt（Ⅳ））的轴向配体中引入了核黄素（Rf）,制备得到了 Riboflaplatin。在未超声时,该前药在还原环境中稳定存在,30 min内只有1.2%的Riboflaplatin被激活。但在超声条件下,Riboflaplatin可以快速且高效地激活为顺铂,5 min内就有99%的Riboflaplatin被激活。此外,在动物水平上,Riboflaplatin超声组表现出显著的抗肿瘤活性和可忽略的全身毒性。据我们所知,Riboflaplatin是首个可被超声激活的四价铂前药分子。受到上述体系中超声激活前药的优异的抗肿瘤活性的激励,我们试图开发更有效的超声响应体系。我们在3,3’-二丙代二硒酸上键合喜树碱（CPT）,制备得到了 CPT-SeSe-CPT,通过对响应机制的探究发现,该过程是自由基介导的。为了提高该前药分子的水溶性,我们用高分子载体PEG-PLA进行担载,载药率为4.6%。经PEG-PLA担载后的前药不仅提高了水溶性及稳定性,延长了血液循环时间,在4T1肿瘤模型上展现了优异的治疗潜力。本论文从降低常规治疗时的毒副作用出发,设计了可被光或超声激活抗肿瘤药物分子,为癌症治疗提供新启发。