【摘 要】
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目的:结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一,每年全球约有超过110万的新发病例以及约55万的死亡病例。结直肠癌早期诊断及精准化治疗已成为亟待解决的重要课题。近年来针对结直肠癌基因组不稳定性的相关研究取得了一定的进展并已逐步应用于临床诊治。同时,长链非编码RNA（lncRNA）也是近年肿瘤领域的研究热点,研究证实其在结直肠癌发生、发展过程中同样发挥了重要的作用。本研究以结直肠癌基因组不稳定性作为研
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目的:结直肠癌是最常见的消化系统恶性肿瘤之一,每年全球约有超过110万的新发病例以及约55万的死亡病例。结直肠癌早期诊断及精准化治疗已成为亟待解决的重要课题。近年来针对结直肠癌基因组不稳定性的相关研究取得了一定的进展并已逐步应用于临床诊治。同时,长链非编码RNA（lncRNA）也是近年肿瘤领域的研究热点,研究证实其在结直肠癌发生、发展过程中同样发挥了重要的作用。本研究以结直肠癌基因组不稳定性作为研究的切入点,利用The Cancer Genome Atlas（TCGA）数据库中的结直肠癌高通量数据以及临床病理学资料分析识别基因组不稳定相关lncRNA（GI-lncRNA）,并分析其潜在的生物学功能。基于前期得到的GI-lncRNA,我们进一步构建预后模型并验证其稳定性及准确性。研究方法:本研究中,我们从TCGA数据库中下载568例癌患者和44例非癌组织的转录组数据（RNA-Seq）、单核苷酸突变数据（masked somatic mutation）以及临床病理资料。整理数据后确定了基因不稳定组和基因稳定组,并获取两组间的差异表达的lncRNA作为GI-lncRNA。根据获取的GI-lncRNA我们进行聚类分析和功能分析,揭示了GI-lncRNA的潜在作用机制。我们将结直肠癌病例随机分为“训练组”和“测试组”,根据GI-lncRNA表达情况及临床病理学资料,通过多因素COX分析构建预后模型。根据构建的预后模型将病例分为高危险组和低危险组,并比较两组间的预后、基因表达及突变差异。同时,我们也将本研究构建的预后模型与其他课题组的研究结果进行横向比较。结果:1、结直肠癌中GI-lncRNAs的识别。通过比较基因稳定组和基因不稳定组差异表的lncRNA,我们共发现了143个差异表的lncRNA并作为GI-lncRNA。2、基于GI-lncRNAs表达的聚类分析。应用聚类分析568例结直肠癌病例中GI-lncRNAs的表达情况,将病例分为GS-like组（363例）和GU-like组（203例）。CDX2（P＜2.22e-16）、MLH1（P＜8.3e-10）和PMS2（P=0.014）在GU-like组中表达水平显著下调。3、GI-lncRNA预后模型构建及验证。预后模型包含lncRNA PTPRD-AS1、lncRNA AC009237.14、lncRNA LINC00543、lncRNA AP003555.1和lncRNA AL109615.3共五个lncRNA。利用“test”组数据及TCGA数据集数据验证了GI-lncRNA预后模型的准确性及稳定性。4、GI-lncRNA预后模型与既往lncRNA预后模型比较。本研究模型AUC值高于其他研究构建的模型。5、GI-lncRNA预后模型预测基因突变。预后模型可以预测BRAF、TP53和PIK3CA的突变情况。结论:1、利用TCGA共识别143个GI-lncRNAs;2、基于生物信息学分析结果,GI-lncRNAs在结直肠癌基因组不稳定性调控中发挥了重要的作用。3、本研究构建了基于GI-lncRNA的预后模型;4、GI-lncRNA的预后模型在评估结直肠癌中BRAF、TP53及PIK3CA突变方面具有一定的作用。
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