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背景2020年全球癌症统计数据显示原发性肺癌（Primary lung cancer,PLC）是2020全球第一位的恶性肿瘤死亡的原因。PLC是中国发病率和死亡率第一位的恶性肿瘤。非小细胞肺癌（Non small cell lung cancer,NSCLC）约占肺癌的85%,包括腺癌、鳞癌和大细胞癌。目前的现状是在诊断时大多数患者已经进展为III期或IV期。近年随着靶向药物及新药进入临床,对肺癌的治疗取得较好的效果,但预后仍不理想,5年总生存率＜15%。对于无法手术的III期、IV期驱动基因阴性的NSCLC一线经典治疗方案为含铂双药化疗。对于驱动基因阳性的PLC患者,可以选择靶向药物作为一线治疗方案治疗:存在表皮生长因子受体（Epithelial growth factor receptor,EGFR）突变的NSCLC,治疗药物可以选择表皮生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂（Epithelial growth factor receptor–tyrosine kinase inhibitor,EGFR-TKI）,ALK或ROS1融合基因阳性的NSCLC患者,可选择克唑替尼治疗。大多数肿瘤存在内在耐药性或获得性耐药。肺癌的危险因素与吸烟、接触致癌物、电离辐射、空气污染、遗传和基因的改变有关。人体不断暴露于多种氧化性和亲电性化学物质中。持续氧化损伤与炎症,衰老和许多疾病,包括癌症,糖尿病,动脉粥样硬化和囊肿性纤维化等许多疾病有关。抗氧化防御系统是细胞用来中和防御氧化剂和亲电试剂的破坏作用的主要保护机制。Kelch样环氧氯丙烷相关蛋白1（Kelch-like epichlorohydrin-associated protein 1,Keap1）与核因子E-2相关因子2（Nucleal factor erythroid-2 related factor 2,NFE2L2即NRF2）通路在保护细胞免受氧化和/或亲电应激方面发挥着核心作用,是细胞应对氧化应激的关键决定因素。Keap1-NRF2通路增加一系列细胞保护/防御蛋白的表达,保护细胞免受氧化应激损伤并促进细胞存活。具有抑癌或促癌的双重作用,关于Keap1、NRF2表达与NSCLC预后和治疗反应之间关系的临床证据尚不确定。目的探讨III/IV期NSCLC组织中Keap1、NRF2的表达及其与化疗、靶向治疗预后的相关性。探讨其是否能够作为NSCLC患者化疗预后的标志物。方法研究同济大学附属杨浦医院呼吸与危重症医学科2017.01.01-2020.12.31确诊为Ⅲ/Ⅳ期接受一线含铂双药化疗或靶向药物治疗的首诊NSCLC患者46例,免疫组织化学（Immunohistochemistry,IHC）染色法,检测组织标本Keapl、NRF2蛋白的表达,同时随访患者的无进展生存期（Progression free survival,PFS）及总生存期（Overall survival,OS）。采用统计学软件SPSS19.0 Kap Lan-Meier法进行生存分析及Log Rank检验比较不同Keap1、NRF2蛋白表达患者在PFS和OS方面的差异。结果（1）Keap1蛋白在III/IV期NSCLC中的表达Keap1蛋白在III/IV期NSCLC中的表达主要定位于细胞浆。肺癌组（化疗+靶向）:Keap1蛋白表达性别之间有统计学差异,女性表达高于男性（p＜0.01）。PS评分亚组之间存在统计学差异,0分1分亚组之间p＜0.05,0分2分亚组之间p＜0.05,1分2分亚组之间p＜0.01.PS评分越高表达越高。化疗组（鳞癌+腺癌）:Keap1蛋白表达吸烟与不吸烟亚组之间存在统计学差异（p＜0.05）,不吸烟亚组表达高于吸烟亚组。腺癌组（化疗+靶向）:Keap1蛋白表达性别之间存在统计学差异（p＜0.05）,女性表达高于男性。TNM分期之间有统计学差异,III期的表达明显高于IV期（p＜0.05）。Keap1蛋白表达与年龄、有无基因突变之间无统计学差异（p＞0.05）。（2）NRF2蛋白在III/IV期NSCLC中的表达NRF2蛋白在III/IV期NSCLC中的表达定位于细胞浆和细胞核。III/IV期NSCLC核NRF2蛋白表达:肺癌组（化疗+靶向）同吸烟与不吸烟组有统计学差异（p＜0.01）。吸烟组表达高于不吸烟组,基因突变阴性组表达高于阳性组（p＜0.01）,病理类型鳞癌组高于腺癌组（p＜0.01）。III/IV期NSCLC化疗组（鳞癌+腺癌）浆NRF2蛋白表达吸烟组表达高于不吸烟组（p＜0.05）,PS评分1分2分亚组存在统计学差异（p＜0.05）,1分组表达高于2分组。腺癌组（化疗+靶向）浆NRF2蛋白表达男性表达高于女性（p＜0.05）。TNM分期之间表达有统计学差异,IV期的表达明显高于III期（p＜0.05）。NRF2表达与年龄无统计学差异。（3）III/IV期NSCLC患者Keap1蛋白表达与化疗及靶向治疗预后的相关性46例III/IV期NSCLC患者,Kaplan-Meier法生存分析结果显示:Keap1蛋白表达对化疗与靶向治疗III/IV期NSCLC患者的PFS、OS无统计学差异（p＞0.05）。（4）III/IV期NSCLC患者NRF2蛋白表达与化疗及靶向治疗预后的相关性Kaplan-Meier法生存分析结果显示:46例III/IV期NSCLC患者核NRF2蛋白表达影响肺癌组（化疗+靶向）患者的PFS（p＜0.05）,与预后呈负相关;肺癌化疗组（鳞癌+腺癌）核NRF2表达影响患者的OS（p＜0.05）,与预后呈负相关;肺鳞癌化疗组III/IV期NSCLC患者核NRF2表达对NSCLC的PFS、OS影响有统计学差异（p＜0.05与p＜0.01）,与预后呈负相关;浆NRF2蛋白表达影响肺腺癌组（化疗+靶向）患者的OS（p＜0.01）,与患者的预后呈负相关。（5）III/IV期NSCLC患者预后的影响因素Kaplan-Meier法生存分析结果显示:III/IV期NSCLC患者基因突变的存在影响患者的PFS,与预后呈正相关（p＜0.01）。与患者的OS无相关性。III/IV期NSCLC患者的预后与年龄、性别、PS评分、TNM分期、病理类型、吸烟无明显统计学差异。结论1.III/IV期NSCLC Keap1蛋白表达女性高于男性,与PS评分呈正相关;化疗组（鳞癌+腺癌）不吸烟者的表达高于吸烟者。腺癌组（化疗+靶向）TNM分期III期表达高于IV期,但与化疗及靶向治疗的预后无相关性。2.III/IV期NSCLC核NRF2的表达吸烟组高于不吸烟组,基因突变阴性组高于阳性组,鳞癌组高于腺癌组。浆NRF2蛋白表达化疗组（鳞癌+腺癌）吸烟组高于不吸烟组。腺癌组（化疗+靶向）男性表达高于女性,TNM分期IV期表达高于III期。核NRF2的表达与肺癌（化疗+靶向）的PFS、预后呈负相关;与肺癌化疗的OS、预后呈负相关;与肺鳞癌化疗的PFS、OS、预后呈负相关;浆NRF2与肺腺癌（化疗+靶向）的OS、预后呈负相关。3.核NRF2蛋白表达对预测III/IV期NSCLC化疗及靶向治疗不良预后有一定的指导意义。