大环内酯类药物广泛应用于治疗临床上的重度感染疾病,伴随着其在临床上的广泛应用,细菌耐药性问题日益严重。因此,对大环内酯类抗生素的位点修饰,再更深入的研究核糖体与大环内酯的作用机制上,找到新的作用靶标或作用靶标,已经是众多科学研究工作者的研究重点。本课题组根据以往的构效关系,设计了一系列化合物,并初次涉及了有关喹诺酮类的反应,为以后的课题研究提供了新的思路和方向。论文中设计的化合物的化学修饰的位点主要在C-2位,C-3位,C-6位,C-9位和C-11,12位,其中C-11和C-12位主要为碳酸酯五元环。为了研究偶联含氨基的的芳香基团修饰对大环内酯的影响,结合C-2位的氟化,设计了2-F酮内酯化合物9。为了研究C-3位差向以及位于细菌核糖体中多个结合位点的相互作用对抗菌活性的影响。设计了C-3位差向酰内酯和C-9位连接芳香侧链形成“双靶点”结合模式的化合物11和C-3位差向酰内酯和C-6位连接芳香侧链形成“双靶点”结合模式的化合物19。同时还设计了C-6位和C-9形成“双靶点”结合模式的化合物。C-3位进行氟喹诺酮修饰时具有较好活性,设计了C-3位连接氟喹诺酮,并对C-9位进行结构修饰,期望筛选出具有较好抗菌活性的化合物。路线中的重要中间体7和25合成采用了不同于以往的合成路线,新的路线减少了反应步骤,提高了产率,由大约42%提高到52%-56%。合成路线中还涉及了无水要求极高的反应和化合物极性较大的化合物的分离,为以后类似实验提供了理论指导。已进行的活性测试的化合物结果显示,结构上含有2-F和C-9位含氨基吡啶的化合物9对肺炎链球菌,金黄色葡萄球菌,化脓链球菌,卡他莫拉菌和流血嗜血杆菌均表现出较为突出的抗菌活性。化合物11和19的抗菌活性低于克拉霉素和泰利霉素,尽管其在结构上形成了2-F、3-epi-OR和C-6位的双侧链结构或3-epi-OR和C-9位的双侧链结构。因此可推测出C-3的差相有损于抗菌活性。