【摘 要】
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目的:探究非酒精性脂肪性肝炎小鼠（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）肝脏脂质代谢物的变化,并揭示法尼醇X受体（farnesoid X receptor,FXR）在肝脏脂质代谢物变化及NASH进展中的作用。方法:清洁级雄性C57BL/6小鼠16只,随机分为正常饮食（normal diet,ND）组和高脂饮食（high-fat diet,HFD）组,每组8只。将12只
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目的:探究非酒精性脂肪性肝炎小鼠（nonalcoholic steatohepatitis,NASH）肝脏脂质代谢物的变化,并揭示法尼醇X受体（farnesoid X receptor,FXR）在肝脏脂质代谢物变化及NASH进展中的作用。方法:清洁级雄性C57BL/6小鼠16只,随机分为正常饮食（normal diet,ND）组和高脂饮食（high-fat diet,HFD）组,每组8只。将12只FXR基因敲除(FXR-/-)小鼠随机分为FXR-/-正常饮食(FXR-/--ND)组、FXR-/-高脂饮食(FXR-/--HFD)组,每组6只。ND组、FXR-/--ND组小鼠给予正常对照饮食;HFD组、FXR-/--HFD组小鼠给予高脂饮食,持续14周。第14周末对小鼠进行取材,检测以下指标:（1）小鼠体重、肝湿重;（2）肝组织病理变化:HE染色,并计算非酒精性脂肪性肝病（non-alcoholic fatty liver disease,NAFLD）活动度积分（NAFLD activity score,NAS）;（3）肝脏甘油三酯（triglyceride,TG）含量;（4）胰岛素抵抗指数;（5）血清TG、总胆固醇（total cholesterol,TC）、高密度脂蛋白胆固醇（high density lipoprotein cholesterol,HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（low density lipoprotein cholesterol,LDL-C）含量和天冬氨酸氨基转移酶（aspartate aminotransferase,AST）、丙氨酸氨基转移酶（alanine aminotransferase,ALT）活性;（6）肝脏脂质代谢物检测:应用液相色谱-质谱法（liquid chromatography-mass spectrometry,LC-MS）检测小鼠肝脏脂质代谢物,结合t检验和正交偏最小二乘法分析的变量权重值筛选出差异脂质。结果:（1）与ND组小鼠相比,HFD组小鼠体重、肝湿重、NAS积分、肝组织TG含量、胰岛素抵抗指数、血清TG、TC、LDL-C含量和AST、ALT活性均显著增加（P＜0.01）,血清HDL-C含量无明显差异（P＞0.05）,肝组织呈现明显的弥漫性脂肪变性;与ND组小鼠相比,FXR-/--ND组小鼠NAS积分、胰岛素抵抗指数、血清TC含量、ALT活性均显著增加（P＜0.05）,体重、肝湿重、肝组织TG、血清TG、LDL-C、HDL-C、AST水平无明显差异（P＞0.05）,肝组织出现散在的脂滴空泡;与HFD组小鼠相比,FXR-/--HFD组小鼠体重、胰岛素抵抗指数明显降低（P＜0.01）,血清TC含量显著增加（P＜0.01）,肝湿重、NAS积分、肝组织TG、血清TG、LDL-C、HDL-C、AST、ALT水平无明显差异（P＞0.05）,肝组织病理显示肝细胞脂肪变性及炎症程度具有加重趋势。（2）脂质组学检测结果分析显示,HFD组小鼠与ND组小鼠相比,筛选出36种差异脂质代谢物,包括3种单半乳糖二酰甘油（monogalactosyldiacylglycerol,MGDG）,4种磷脂酸（phosphatidic acid,PA）,6种溶血磷脂酰胆碱（1ysophosphatidylcholine,LPC）,3种溶血磷脂酰乙醇胺（lysophosphatidylethanolamine,LPE）,13种磷脂酰胆碱（phosphatidylcholine,PC）,1种磷脂酰乙醇胺（phosphatidylethanolamine,PE）,1种磷脂酰肌醇（phosphatidylinositol,PI）,4种磷脂酰丝氨酸（phosphatidylserine,PS）,1种鞘氨醇（sphingosine,So）。其中25种脂质表达上调,11种脂质表达下调。FXR-/-小鼠与野生型小鼠相比,存在21种差异脂质代谢物,包括3种MGDG,1种PA,3种LPC,1种LPE,8种PC,2种PE,2种PS,1种So。其中,FXR-/--ND组小鼠与ND组小鼠相比时,14种脂质上调,7种脂质下调;FXR-/--HFD组小鼠与HFD组小鼠相比时,13种脂质上调,8种脂质下调。结论:（1）高脂饮食喂养14周可成功诱导NASH模型。（2）FXR基因敲除可诱导及加重肝脏脂肪变性。（3）NASH小鼠及FXR基因敲除小鼠肝脏脂质代谢物均发生显著改变。（4）FXR在肝脏脂质代谢中具有重要作用,其作用可能通过影响脂质代谢物实现。
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