【摘 要】
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抑制素（Prohibitin,简称PHB）是调节许多信号通路的一种支架蛋白,化学探针是验证新分子靶标的发展和治疗效果的主要方法,可有助于降低生物靶标或目标途径的技术和生物风险,是药物发现项目中的探路者。本课题的目的就是开发新的PHB配体作为化学探针从而探索多种类型的细胞和生理条件下PHB对多个信号通道的功能。以文献中已确定的PHB配体化合物为母体结构,本论文设计并合成了三大类PHB配体,分别是苯磺
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抑制素（Prohibitin,简称PHB）是调节许多信号通路的一种支架蛋白,化学探针是验证新分子靶标的发展和治疗效果的主要方法,可有助于降低生物靶标或目标途径的技术和生物风险,是药物发现项目中的探路者。本课题的目的就是开发新的PHB配体作为化学探针从而探索多种类型的细胞和生理条件下PHB对多个信号通道的功能。以文献中已确定的PHB配体化合物为母体结构,本论文设计并合成了三大类PHB配体,分别是苯磺酰胺衍生物、吲哚丙烯酰胺衍生物以及三氟噻唑啉衍生物。首先对目标分子进行了分子量、氢键给体、受体以及脂水分配系数的表征,对比化学探针指南表明目标分子具备化学探针的基本要求。在化合物合成设计中苯磺酰胺衍生物是合成的主要部分,以1-（2-甲氧基苯基）哌嗪盐酸盐作为原料,首先与三氯乙酰氯反应,得到三氯乙酰基保护的中间体,接下来与氯磺酸发生取代反应得到氯磺化中间体,中间体9与不同的胺在吡啶催化下反应得到化合物10a-10p,10系列化合物水解脱除三氯乙酰基得到最终化合物11a-11p。吲哚丙烯酰胺衍生物以水杨醛和7-甲氧基吲哚为原料,经过取代,加成,Witting反应,水解,酰胺缩合等反应制得。三氟噻唑啉衍生物主要是经过一个耦合反应,通过对反应条件优化得到最佳条件为:噁唑或N-甲基咪唑以及对氯溴苯为原料,四丁基醋酸铵或醋酸铯为碱,醋酸钯为催化剂,DMA作为溶剂150℃反应40 h得到双取代的中间体。最后部分苯磺酰胺类化合物进行了心肌细胞保护及抗氧化活性研究,并获得了初步的构效关系。本论文共合成了 21个潜在的PHB配体。这些化合物都通过核磁共振氢谱,核磁共振碳谱以及高分辨质谱等进行了结构表征。这三类化合物合成过程中所使用原料简单易得,反应条件温和,反应产率中到高,总产率在30%-70%之间。活性研究表明苯磺酰胺类化合物具有较强的心肌细胞保护和抗氧化活性。
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