【摘 要】
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目的:本研究通过SREBP2-胆固醇-NLRP3信号通路为切入点,实验对象采用NASH小鼠模型,并给予化痰活血祛湿的方剂,以此作为干预手段,探讨化痰活血祛湿方在NASH中的作用机制。方法:建立NASH小鼠模型采用蛋氨酸及胆碱缺乏饲料（Methionine and Choline Deficient L-Amino Acid Diet,MCD）饮食诱导方法,通过小鼠肝组织的病理状态作为评价标准来验证
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目的:本研究通过SREBP2-胆固醇-NLRP3信号通路为切入点,实验对象采用NASH小鼠模型,并给予化痰活血祛湿的方剂,以此作为干预手段,探讨化痰活血祛湿方在NASH中的作用机制。方法:建立NASH小鼠模型采用蛋氨酸及胆碱缺乏饲料（Methionine and Choline Deficient L-Amino Acid Diet,MCD）饮食诱导方法,通过小鼠肝组织的病理状态作为评价标准来验证模型。通过随机数字表法,对60只小鼠进行随机分组,分别为空白组、模型组、化痰活血祛湿方高剂量组、化痰活血祛湿方中剂量组、化痰活血祛湿方低剂量组、辛伐他汀西药对照组,共6组,每组10只,造模开始,空白组和模型组小鼠进行0.2ml生理盐水灌胃,各用药组小鼠进行等体积相应药物灌胃,时间为12周。造模结束后取材,通过对比空白组和模型组,观察小鼠在使用相应剂量的化痰活血祛湿方及辛伐他汀药物后的一般情况（活动、精神状态、体重变化）、肝功能相关指标（AST、ALT）、血脂相关指标（TC、TG）、主要炎症指标（IL-1β、IL-18）以及肝组织病理的变化情况。此外,还采用Western Blot和RT-PCR检测SREBP2、SCAP、CASPASE-1、NLRP3、GSDMD蛋白及SREBP2、SCAP、CASPASE-1、NLRP3、GSDMD基因的表达情况。结果:1.通过MCD饮食诱导方法,成功构建NASH小鼠模型。2.通过不同剂量的化痰活血祛湿方及辛伐他汀药物干预后,明显发现NASH小鼠的一般情况以及肝组织脂肪变、纤维化得到改变,且高剂量组效果更佳。3.肝功能、血脂相关生化指标表达情况:相较空白组,模型组小鼠血清ALT、AST、TC、TG水平显著升高,差异有统计学意义（P＜0.01）;与模型组不同,在给予不同剂量化痰活血祛湿方及辛伐他汀药物干预的小组中,小鼠的血清ALT、AST、TC以及TG水平都明显下降,与模型组差异明显,具有统计学意义（P＜0.01）,其中高剂量组改善最为显著。4.酶联免疫吸附测定炎症指标表达情况:相较空白组,模型组的小鼠在肝组织及血清IL-1β、IL-18水平上明显有所提升,且差异显著,具有统计学意义（P＜0.01）;与模型组不同,在给予不同剂量化痰活血祛湿方及辛伐他汀药物干预的小组中,小鼠的肝组织及血清IL-1β、IL-18水平均有所降低,差异均有统计学意义（P＜0.01）,其中高剂量组改善最为显著。5.Western Blot检测蛋白表达情况:相较空白组,模型组小鼠SREBP2、SCAP、CASPASE-1、NLRP3、GSDMD蛋白的表达量明显升高（P＜0.05）,而各用药组表达量下降明显（P＜0.05）,其中化痰活血祛湿方高剂量组表达量最接近空白组表达量。6.RT-PCR检测基因表达情况:与空白组比较,模型组小鼠SREBP2、SCAP、CASPASE-1、NLRP3、GSDMD基因的表达量明显升高（P＜0.05）,而各用药组在表达量上均呈现不同程度的下降（P＜0.05）,其中化痰活血祛湿方高剂量组表达量最接近空白组表达量。结论:1.化痰活血祛湿方可改善小鼠的一般情况,同时有效下调小鼠肝组织中炎症因子及肝功能、血脂相关生化指标表达水平,减轻肝组织脂肪变、纤维化程度,减少对于肝脏的损伤。这种有效的干预机制可能是通过调控SREBP2-胆固醇-NLRP3信号传导通路。2.对所得数据进行细致的综合分析,我们发现化痰活血祛湿方疗效与其浓度呈正相关,且化痰活血祛湿方高剂量较中、低剂量效果更佳。同时,化痰活血祛湿方高剂量组较辛伐他汀西药对照组效果也更佳。
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