【摘 要】
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研究目的:通过促钙化饮食建立钙化性主动脉瓣膜病动物模型,并在早期阶段给予司库奇尤单抗进行干预,探索IL-23/Th17炎症通路与钙化性主动脉瓣膜病之间的潜在关系及司库奇尤单抗对钙化性主动脉瓣膜病的可能影响及潜在机制。研究方法:1.模型的建立及实验分组:选取20周龄雄性C57BL/6-J小鼠,采用随机数字表将小鼠分为空白对照组（15只）,模型组（16只）,司库奇尤单抗组（16只）。空白对照组给予正常
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研究目的:通过促钙化饮食建立钙化性主动脉瓣膜病动物模型,并在早期阶段给予司库奇尤单抗进行干预,探索IL-23/Th17炎症通路与钙化性主动脉瓣膜病之间的潜在关系及司库奇尤单抗对钙化性主动脉瓣膜病的可能影响及潜在机制。研究方法:1.模型的建立及实验分组:选取20周龄雄性C57BL/6-J小鼠,采用随机数字表将小鼠分为空白对照组（15只）,模型组（16只）,司库奇尤单抗组（16只）。空白对照组给予正常饲料喂养,模型组、司库奇尤单抗组给予促钙化饲料喂养。从第16周开始每周通过腹腔注射给予司库奇尤单抗组小鼠司库奇尤单抗（剂量为20mg/kg）,同样时间按照体重以同方式给予对照组和模型组小鼠生理盐水（10ml/kg）,连续给药4周,每周一次,给药同时各组小鼠保持原饮食不变。药物干预4周后处死小鼠,内眦静脉取血后,取出6只小鼠的心脏冻存-80℃用于PCR检测,其余心脏固定于4%多聚甲醛用于后期病理学染色。2.多普勒超声检测造模前后及给药后小鼠心功能及主动脉瓣峰值流速的变化。3.主动脉瓣组织病理学检测:采用HE染色观察瓣膜形态结构改变,Von Kossa染色观察瓣膜钙盐沉积水平;免疫组化染色检测瓣膜小叶内巨噬细胞、IL-23、IL-17A的浸润情况;4.酶联免疫吸附测定法:检测血清中炎症因子IL-6的表达水平;5.实时免疫荧光定量检测主动脉瓣组织IL-23/Th17通路中STAT3、成骨通路关键位点BMP-2及纤维化相关的α-SMA m RNA表达情况。研究结果:1.第20周时对所有小鼠进行超声相关数据的检测,与空白对照组比较,模型组及司库奇尤单抗组的主动脉瓣峰值流速增加及左心室射血分数降低（P＜0.05）。司库奇尤单抗组经腹腔注射药物干预后,主动脉瓣峰值流速与模型组相比有所降低（P＜0.05）,左心室射血分数较模型组相比有所提升（P＜0.05）。空白对照组小鼠的主动脉瓣峰值流速及左心室射血分数在第0周、第16周及第20周均未表现出差异性（P＞0.05）,而模型组及司库奇尤单抗组小鼠的主动脉瓣峰值流速及左心室射血分数分别在第0周、第16周及第20周均表现出差异性（P＜0.05）。2.经促钙化饲料造模后模型组及司库奇尤单抗组小鼠均出现了CAVD早期的病理学特征改变。药物干预4周后,病理学染色结果显示,司库奇尤单抗组较模型组主动脉瓣小叶厚度有所降低,瓣膜边缘不规则隆起增厚、各层结构紊乱、炎性细胞浸润等程度均有所降低。Von kossa染色发现司库奇尤单抗组的瓣膜中钙盐沉积要少于模型组。免疫组化结果显示:空白对照组中仅发现巨噬细胞、IL-17A和IL-23的少量表达,而与模型组比,司库奇尤单抗组巨噬细胞募集减少,IL-17A阳性面积占比降低（P＜0.05）,虽然IL-23表达阳性的占比面积也同样降低,但是两组间差异无统计学意义（P＞0.05）。3.ELISA测定血清IL-6表达情况:与空白对照组相比,模型组小鼠血清中IL-6浓度明显上升,而司库奇尤单抗组小鼠的血清IL-6显著降低（P＜0.05）。4.RT-PCR检测:结果显示模型组的小鼠瓣膜中STAT3、BMP-2和α-SMA m RNA表达与空白对照组相比均增高（P＜0.05）,与模型组相比,司库奇尤单抗组的STAT3、BMP-2及α-SMA m RNA的表达均显著减少（P＜0.05）。结论:1.IL-23/Th17炎症通路参与了钙化性主动脉瓣膜病的发病过程。2.在钙化性主动脉瓣瓣膜病发病的早期阶段进行司库奇尤单抗的干预,对瓣膜的炎症、纤维化、成骨分化及钙化情况均有所缓解。3.司库奇尤单抗可能通过抑制IL-23/Th17炎症通路而延缓疾病进展。
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