AMPK是生物体内代谢稳态的重要调节因子,营养缺乏及其引起的能量水平的下降能够激活AMPK,被激活的AMPK通过磷酸化其下游底物而实现对细胞内的代谢通路的重塑,在降低能耗的同时增加产能,从而维持代谢稳态。葡萄糖作为大多数细胞最主要的能量来源,它的缺失能够激活AMPK[1],但该过程是否依赖于代表能量水平下降的AMP或ADP上升的AMPK激活的经典途径尚无定论[2-5]。本论文的研究揭示了一条在葡萄糖缺失的情况下,由于细胞内果糖-1,6-二磷酸（fructose-1,6-bisphosphate,FBP）水平随之下降而引起的、不依赖于AMP或ADP的AMPK激活机制。当细胞内FBP水平随葡萄糖缺失而大幅降低时,无法与FBP结合的aldolase促进了溶酶体上包括V-ATPase、Ragulator复合体、AXIN、LKB1和AMPK在内的复合体的形成。该复合体曾被报道能够介导AMPK的激活[6,7]。敲低aldolase会使AMPK在葡萄糖充足时被激活,而始终与FBP结合的aldolase D34S突变体则能够阻断AMPK激活;在体外系统中FBP能够打破AXIN、肝脏激酶 1（liver kinase 1,LKB1）与 V-ATPase、Ragulator 的相互作用;并且某些细胞系在葡萄糖饥饿处理下AMP:ATP和ADP:ATP的值不变。这些都说明aldolase可以作为葡萄糖水平的感受器而调节AMPK。除此之外,我们还发现当细胞内AMP水平上升程度不同时,不同亚细胞区域的AMPK会分别被激活,进而磷酸化不同的下游底物。低糖刺激对不同细胞内能量水平的影响有所差异,在MEF、HEK293T细胞以及肝脏中,单纯低糖刺激不会导致代表能量水平的AMP显著上升,而HEK293细胞处于低糖环境时,细胞内AMP水平会略微上升至60 μM左右;如果在低糖刺激同时撤掉细胞另一碳源谷氨酰胺或肝脏处于缺血状态,则会在这些细胞或组织中造成AMP水平的大幅上升。在单纯低糖刺激不引起AMP水平改变的时候,细胞完全通过依赖AXIN的途径激活溶酶体上的AMPK,使ACC1和SREBP1c等底物被磷酸化,从而关闭合成代谢途径;当低糖造成AMP水平略微上升时,除了溶酶体途径被开启,细胞浆中的AMPK以基于AXIN的方式被激活;而更严重的营养缺乏引起AMP水平大幅升高,则会使细胞内所有定位的AMPK被全面激活,该过程不再需要AXIN,并且会引起线粒体上ACC2和MFF的磷酸化。本文不仅发现了一种全新的、不依赖AMP的非经典AMPK激活途径,还系统性地分析了 AMPK响应不同营养或能量压力的机制。