长期以来,性别一直被认为是影响癌症发病率、预后和治疗响应的关键因素。这可能不仅与吸烟、喝酒等行为因素有关,还可能与性别特异性的基因表达特征、性激素、免疫调节等生物因素相关。但性别差异对癌症发生和治疗的影响一直被低估和忽视,并没有被系统的融入到实验和临床癌症研究范围,标准的癌症治疗也没有充分考虑患者的性别。因此,我们需要更好的认识癌症性别差异,并将其转化为预防、诊断、治疗癌症的实质性价值,真正进入个性化医疗时代。胃癌作为一种异质性强的恶性疾病,虽然近些年来,发病率和致死率有所下降,但仍是全球男性因癌症死亡的主要原因,仅次于肺癌和肝癌。胃癌的预防、早期诊断、精准治疗仍需要我们的持续关注和研究。根据临床观察,胃癌的发病率存在着明显的性别差异,然而当前缺乏对胃癌患者性别差异特征进行全面描述的研究。赖氨酸特异性脱甲基酶5B（Lysine-specific demethylase 5B,KDM5B）在多种癌症中过表达,被认为可能作为胃癌治疗的药物靶点。然而,由于KDM5B的催化结构域与其他JHDMs（jumonji C domain-containing histone demethylase）具有高度的序列相似性,发现特异性KDM5B抑制剂是一个挑战,并且KDM5B在肿瘤中的过表达机制尚不清楚。因此,其上游调控因子鉴定将为胃癌靶向治疗提供额外的选择。近年来生物高通量数据的不断产生和生物信息学技术发展,为解决上述问题提供了机会。为此,本研究基于生物信息学全面分析了多种癌症的性别差异,构建了癌症性别差异数据库。针对胃癌,进行了性别差异特征分析,并对胃癌中KDM5B过表达的机制和其上游调控因子进行了探索。我们的研究成果和发现主要包括:（1）构建了首个人类癌症性别差异数据库。我们整合多个公共数据库,纳入27种癌症,1万多名捐献者样本,977种癌症细胞株,5种分子类型开发了首个癌症性别差异数据库SDC（Sex Differences in Cancer,）。数据库分析过程开源且用户界面友好,方便相关研究者快速查询和探索癌症中性别差异。具体来说,数据库查询结果是可视化和http://sdc.anticancer.xyz交互的;提供原始数据和中间数据方便用户二次分析。数据库的的详细内容包括不同癌症的发病率、死亡率、预后能力、分子分型、RNA、mi RNA、DNA甲基化、体细胞突变、拷贝数变异、肿瘤微环境、肿瘤相关特征、肿瘤相关通路、化合物治疗响应、免疫治疗响应的性别差异分析结果。（2）胃癌性别差异特征分析。基于SDC数据库,我们更加深入描述了胃癌性别差异分子特征。首先使用倾向得分匹配,平衡了其他临床特征对胃癌性别差异研究的干扰。结果显示男性发病率和死亡率更高;预后也更差,表现为生存期短、更易复发。多种胃癌分型结果显示分子分型有明显性别偏向性。性别偏见表达基因参与了胃癌细胞周期、DNA损伤修复等重要过程。性别偏见表达mi RNA多集中女性。男性DNA超甲基化频率更高,女性更倾向抑癌基因MLH1沉默。意料之外的是女性胃癌体细胞突变负荷更高,显著拷贝数扩增。（3）胃癌预后预测模型构建。基于性别差异分子构建的预后预测模型,充分利用了性别这一风险因素,克服了预后标志物受性别影响的限制。模型能够精确将胃癌患者分为高风险人群和低风险人群,预测患者1、2、5年的无进展生存能力。（4）胃癌治疗响应差异分析。通过对癌症细胞系数据库分析,发现女性来源细胞株对MAPK通路抑制剂治疗更敏感。进一步分析发现可能与女性MAPK通路基因突变频率更高导致的通路激活水平升高有关。（5）人类胃癌组织蛋白质组学和小鼠胃癌诱导模型分析。我们收集了临床胃癌组织样本进行蛋白质组学分析,发现性别差异表达表达蛋白多与细胞代谢相关。通过化学和高盐饮食诱导小鼠胃癌模型发现长时间的诱导会导致雄性小鼠和雌性小鼠胃组织性别偏见表达基因增多,基因表达特征以性别分群。证明了在饮食行为因素和其他环境无差异的情况下,胃组织基因表达变化依然受性别影响,且在受到刺激后性别效应增大。短期刺激,性别差异主要表现在免疫应答相关生物功能。长期刺激,则性别差异表现在代谢等通路。（6）胃癌中KDM5B上游调节因子鉴定。本研究利用多种组学数据和生物信息学工具,综合分析了KDM5B的上游调控因子和通路。探讨了拷贝数变异、体细胞突变、DNA甲基化、转录因子和mi RNA对KDM5B表达的影响。结果表明,拷贝数扩增和DNA低甲基化可能是KDM5B过表达的驱动因素。结合生物实验验证了转录因子YY1作用于KDM5B的启动子区域正向调控KDM5B表达,并影响胃癌细胞增殖。mi R-29a-3p靶向KDM5B,抑制KDM5B在胃癌中的表达。总之,我们分析了多种癌症的性别差异特征,构建了性别差异数据库。这将有助于癌症的基础研究和性别特异性诊断、预后和治疗的转化应用。通过胃癌性别差异特征分析,证明了性别差异分子有预后预测潜力。肿瘤相关通路激活水平的性别差异会导致胃癌治疗时性别响应差异,提醒癌症临床标准治疗考虑患者性别。小鼠化学诱导模型证明性别差异独立于环境因素。KDM5B上游调控因子的鉴定揭示了KDM5B过表达的新视角;其中一些调控分子与患者生存或者肿瘤细胞增殖相关,可能会成为胃癌患者有价值的新的预后生物标志物或潜在的治疗靶点。