【摘 要】
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【研究背景】大气污染是一个重要的公共卫生问题,可吸入颗粒物特别是PM2.5,是空气污染物中的重要成分,对人体健康尤其是呼吸系统有显著不良影响。由于PM2.5体积较小（直径＜2.5μm）,可以经由各级支气管直达肺泡,导致局部细胞因子水平增加和炎症反应,破坏微血管通透性引起肺水肿,最终引发肺损伤。基础研究证实,HIF-1α在肺挫伤、内毒素、海水淹溺等多种因素致肺损伤的模型中均有表达增高,它可以激活多种
【基金项目】
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陕西省重点项目（2018ZDCXL-SF-02-03-02）；
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【研究背景】大气污染是一个重要的公共卫生问题,可吸入颗粒物特别是PM2.5,是空气污染物中的重要成分,对人体健康尤其是呼吸系统有显著不良影响。由于PM2.5体积较小（直径＜2.5μm）,可以经由各级支气管直达肺泡,导致局部细胞因子水平增加和炎症反应,破坏微血管通透性引起肺水肿,最终引发肺损伤。基础研究证实,HIF-1α在肺挫伤、内毒素、海水淹溺等多种因素致肺损伤的模型中均有表达增高,它可以激活多种炎症因子引起肺部炎症,且其蛋白水平的表达上调与肺血管屏障破坏加重密切相关。为寻找PM2.5导致或加重肺损伤的流行病学证据,本课题对PM2.5暴露与我国呼吸系统疾病门诊量的关系进行了Meta分析,基于PM2.5引发肺部炎症和肺水肿导致肺损伤的机制及HIF-1α在肺炎症反应和肺血管通透性改变中的重要作用,本课题对HIF-1α在PM2.5致肺损伤中是否发挥作用及其作用机制进行了研究。【目的】1.探究PM2.5暴露与我国呼吸系统疾病门诊量的关系2.探究不同浓度PM2.5暴露后大鼠肺组织损伤及HIF-1α表达情况3.探究HIF-1α在PM2.5暴露致肺损伤中的作用机制【方法】1.通过检索并整理国内外数据库中2012年1月1日至2022年1月1日发表的PM2.5暴露与我国呼吸系统疾病门诊量关系相关文献,利用Stata 12.0软件进行Meta分析。2.构建经气管滴注不同浓度PM2.5悬液（0、0.375、1.5、6、24mg/kg）诱导大鼠肺损伤的动物模型,大鼠处死后解剖取肺组织,通过HE染色观察大鼠肺组织病理损伤程度,通过ROS及TUNEL染色观察大鼠肺组织ROS生成及凋亡情况,收集支气管肺泡灌洗液（BALF）进行白细胞分类计数,用ELISA法检测大鼠BALF中炎症因子IL-6、TNF-α的水平,分别称量肺组织湿干重以确定大鼠肺组织湿干比,采用蛋白质免疫印迹法检测大鼠肺组织中HIF-1α的水平。3.根据是否滴注PM2.5及加入HIF-1α抑制剂吖啶黄（Acri）将大鼠分为PBS、PM2.5（1.5mg/kg）、PM2.5（1.5mg/kg）+Acri、PM2.5（6mg/kg）、PM2.5（6mg/kg）+Acri共5组,采用蛋白质免疫印迹法检测大鼠肺组织HIF-1α的水平,通过免疫荧光检测大鼠肺组织HIF-1α、p-p65、VEGF的水平,通过ELISA法检测大鼠BALF中炎症因子IL-6、TNF-α的水平,用白蛋白检测试剂盒检测大鼠BALF中白蛋白的水平,分别称量肺组织湿干重以确定大鼠肺组织湿干比。【结果】1.共纳入文献23篇,提取数据26组。PM2.5质量浓度每提高10μg/m~3,我国呼吸系统疾病门诊量的相对危险度（RR）为1.0068（95%CI:1.0052,1.0083）。2.与对照组相比,PM2.5暴露后大鼠肺组织出现水肿、炎症细胞浸润和肺泡壁增厚等病理性损伤,大鼠肺组织ROS水平、细胞凋亡率和湿干比均升高,BALF中各类炎症细胞计数和炎症因子IL-6、TNF-α水平增高,大鼠肺组织中HIF-1α水平升高,且以上效应程度与PM2.5暴露浓度相关。3.与PM2.5暴露组相比,PM2.5+Acri组中大鼠肺组织HIF-1α水平明显降低,且抑制HIF-1α可降低大鼠肺组织中NF-κB表达,降低BALF中炎症因子IL-6、TNF-α的水平;抑制HIF-1α可降低大鼠肺组织中VEGF表达,降低BALF中白蛋白水平和肺组织湿干比。【结论】1.我国PM2.5暴露与呼吸系统疾病门诊量有一定相关性,PM2.5浓度每升高10μg/m~3,我国呼吸系统疾病门诊量增加0.68%。2.PM2.5暴露导致大鼠肺组织损伤,该过程伴有HIF-1α蛋白水平的升高,且与PM2.5暴露剂量相关。3.抑制HIF-1α可降低NF-κB表达水平,减轻PM2.5暴露导致的肺组织炎症反应;抑制HIF-1α可降低VEGF表达水平,改善PM2.5暴露导致的肺血管屏障损伤,减轻肺水肿。
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