【摘 要】
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G-四链体结构由四个鸟嘌呤首尾相接形成的G-平面堆叠而成。作为非经典的核酸二级结构,富含G碱基的序列在基因组中广泛分布,例如原癌基因启动子区域、端粒区域、5’非翻译区等。研究发现,多类小分子配体可以与G-四链体发生相互作用稳定其结构,进而实现基因调控、癌症治疗等多种功能;有意思的是,特定的配体与G-四链体结合还具有催化能力。G-四链体与血红素形成的复合物能够模拟辣根过氧化物酶（HRP）催化过氧化氢
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G-四链体结构由四个鸟嘌呤首尾相接形成的G-平面堆叠而成。作为非经典的核酸二级结构,富含G碱基的序列在基因组中广泛分布,例如原癌基因启动子区域、端粒区域、5’非翻译区等。研究发现,多类小分子配体可以与G-四链体发生相互作用稳定其结构,进而实现基因调控、癌症治疗等多种功能;有意思的是,特定的配体与G-四链体结合还具有催化能力。G-四链体与血红素形成的复合物能够模拟辣根过氧化物酶（HRP）催化过氧化氢氧化其它底物。由于鸟嘌呤较低的氧化电位,H2O2作为反应过程的氧化剂,很有必要研究它对G-四链体结构的潜在副作用,以及含有8-氧代-7,8-二氢鸟嘌呤（8-oxo G）的G-四链体与血红素的复合物是否具有催化活性。G-四链体作为癌症治疗的靶点,配体可以使其稳定而抑制癌细胞的生长。在考察配体与G-四链体的结合效果外,还需要考虑配体的精准靶向和生物相容性等问题。基于此,构建一种针对G-四链体配体的递送系统有利于更好地实现癌症治疗效果。本文针对以上两个问题开展了G-四链体/配体复合物相关的两个工作:1.氧化损伤型G-四链体/血红素DNA模拟酶催化活性探究过氧化氢在G-四链体/血红素DNA模拟酶催化氧化的过程中,有可能将G-四链体的G碱基氧化为8-oxo G。本文以平行结构G-四链体为母本,在G-四链体的不同位置修饰8-oxo G。通过紫外熔解温度、催化活性、结合常数等的测定,探究了含有氧化损伤修饰的G-四链体/血红素复合物催化性能受损的原因:G-四链体结构稳定性下降,G-四链体与血红素的亲和力变低,G-四链体与血红素的结合位点减少。同时,本文也对G-四链体/血红素DNA模拟酶的催化机理给出了合理的推测。2.近红外激活的端粒配体递送系统用于癌症治疗本文将两种G-四链体序列修饰在上转换纳米颗粒表面。一种与端粒同源的Tel22序列被用作载体,运输结合端粒的高特异性配体——金属超分子螺旋化合物[Ni2L3]4+的P-对映体（Ni P）;而另一种为适配体AS1411,用来靶向核仁素以进入细胞。由于Tel22序列中插入了紫外光响应的光切位点,在其到达指定位点后,用对细胞无害且能穿透组织的近红外光照射,上转换纳米颗粒发射的紫外光就能切断Tel22,达到配体释放的目的。该递送系统在体外和体内都显示出较好的癌症治疗效果。
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