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双酚A(bisphenol A, BPA)是世界上产量最高的工业化合物之一，可用于生产聚碳酸酯和环氧树脂等高分子材料。然而，毒理学实验和流行病学证据表明，BPA与不孕不育、不良妊娠结局、儿童行为及智力异常、肥胖、糖尿病以及心脑血管疾病相关。近期研究提示，BPA暴露与高血压患病风险具有潜在关联，但结论尚不一致。此外，双酚S(bisphenol S, BPS)和双酚F(bisphenol F, BPF)作为BPA的主要替代物，也被发现具有与BPA类似甚至更强的内分泌干扰作用，可造成氧化应激、糖脂代谢紊乱、心率变异性改变等不良后果。但是，目前并没有关于BPS和BPF暴露与高血压患病风险的关联研究。
普通人群长期处于多种污染物的复合暴露之中，不同污染物之间可能具有交互作用。镉、砷等金属具有心血管毒性和内分泌干扰作用，而硒、锰等人体必需金属有助于维持机体氧化还原系统的平衡和血管内皮细胞的功能。因此，金属暴露可能会加重或减轻BPA及其替代物暴露对高血压的影响。此外，虽然目前双酚类物质致高血压发生的作用机制仍不明确，但是有研究表明该类物质可通过干扰雌激素信号通路、破坏氧化还原稳态、损伤血管内皮功能等途径导致血压升高。因此，与高血压发生相关的雌激素受体基因、抗氧化酶基因、血管内皮损伤修复相关基因的多态性或可修饰BPA及其替代物暴露对高血压的影响。有鉴于此，本研究从环境暴露、多污染物联合作用和基因-环境交互作用等方面对BPA及其替代物暴露与高血压患病风险的关联进行全面探讨。
第一部分双酚A及其替代物暴露与高血压的关联研究
目的：探索普通人群环境水平的BPA及其替代物暴露与高血压患病风险及血压水平的关联。
方法：采用横断面研究设计，以1437位普通人群作为研究对象，使用尿BPA及其替代物浓度评价其环境暴露水平，分别在回归模型和限制性立方样条模型中分析尿BPA及其替代物浓度与高血压患病风险及血压水平之间的关联和剂量-反应关系。
结果：在校正协变量的回归模型中，与低浓度参照组相比，尿BPA高浓度组的高血压患病风险增加1.45(95%CI:1.07, 1.97)倍，收缩压和舒张压(systolic and diastolic blood pressure, SBP and DBP)分别增加3.12(95%CI:0.79, 5.44)mmHg和1.73(95%CI:0.34, 3.12)mmHg。与尿BPS低浓度组相比，尿BPS高浓度组的高血压患病风险增加1.45(95% CI: 1.05, 1.99)倍，SBP和DBP水平分别增加3.65(95%CI:1.26, 6.04)mmHg和1.62(95%CI:0.19, 3.05)mmHg。尿BPF浓度与高血压患病风险及血压水平之间的关联无统计学意义。限制性立方样条模型结果提示，尿BPA浓度与高血压患病风险及血压水平之间存在倒“U”型剂量-反应关系，尿BPS浓度与上述结局之间存在线性剂量-反应关系。此外，BPA及其替代物暴露与高血压患病风险的关联具有性别特异性。
结论：BPA和BPS暴露均与高血压患病风险及血压水平的增加有关，但两者具有不同的剂量-反应关系。
第二部分金属、双酚A及其替代物联合暴露与高血压的关联研究
目的：探讨金属、双酚A及其替代物单一暴露和联合暴露与高血压患病风险及血压水平的关联。
方法：采用横断面研究设计，在1224位研究对象中以尿中19种金属、BPA及其替代物浓度作为个体内暴露标记物，利用多元Logistic回归和线性回归模型分析多种污染物单一暴露和联合暴露与高血压患病风险及血压水平之间的关联。
结果：单一暴露模型结果表明，铁、砷、BPA和BPS暴露与高血压患病风险和DBP水平之间具有正向关联，铁、BPA和BPS暴露与SBP水平之间具有正向关联，硒暴露与SBP之间具有负向关联。联合暴露模型结果提示，较高的硒暴露可增强铁和BPA暴露对SBP的影响。
结论：铁、砷、BPA和BPS暴露均与高血压患病风险的增加有关。虽然硒暴露与SBP水平的下降有关，但是较高的硒暴露可增强铁和BPA暴露对SBP水平的影响。
第三部分候选基因多态性-双酚A及其替代物暴露交互作用与高血压的关联研究
目的：分析候选基因多态性、候选基因多态性-BPA及其替代物暴露交互作用与高血压患病风险的关联。
方法：采用病例对照研究设计，在439对原发性高血压病例和健康对照中，分析9个候选基因上的31个多态性位点与高血压的关联，并使用相乘交互模型、相加交互模型和多因子降维模型分析基因多态性与BPA及其替代物暴露交互作用对高血压的影响。
结果：研究结果表明，ESR1rs2234693、CATrs551929、MMP2rs243865和rs243866多态性位点、ESR1和MMP2基因的单体型均与高血压患病风险存在显著关联。在相乘交互模型中，CATrs4755374与BPA暴露的交互作用在多重校正前具有统计学意义；在相加交互模型中，与仅BPA暴露组相比，BPA暴露在ESR1rs2234693、VEGFArs2010963、MMP2rs243865和rs243866的显性基因型中对高血压患病风险的效应值均有不同程度的增加；在多因子降维模型中，CATrs10488736CC基因型和BPA暴露之间存在正向协同交互作用。
结论：ESR1、CAT和MMP2基因多态性与BPA暴露对高血压患病风险的影响具有潜在交互作用。
普通人群长期处于多种污染物的复合暴露之中，不同污染物之间可能具有交互作用。镉、砷等金属具有心血管毒性和内分泌干扰作用，而硒、锰等人体必需金属有助于维持机体氧化还原系统的平衡和血管内皮细胞的功能。因此，金属暴露可能会加重或减轻BPA及其替代物暴露对高血压的影响。此外，虽然目前双酚类物质致高血压发生的作用机制仍不明确，但是有研究表明该类物质可通过干扰雌激素信号通路、破坏氧化还原稳态、损伤血管内皮功能等途径导致血压升高。因此，与高血压发生相关的雌激素受体基因、抗氧化酶基因、血管内皮损伤修复相关基因的多态性或可修饰BPA及其替代物暴露对高血压的影响。有鉴于此，本研究从环境暴露、多污染物联合作用和基因-环境交互作用等方面对BPA及其替代物暴露与高血压患病风险的关联进行全面探讨。
第一部分双酚A及其替代物暴露与高血压的关联研究
目的：探索普通人群环境水平的BPA及其替代物暴露与高血压患病风险及血压水平的关联。
方法：采用横断面研究设计，以1437位普通人群作为研究对象，使用尿BPA及其替代物浓度评价其环境暴露水平，分别在回归模型和限制性立方样条模型中分析尿BPA及其替代物浓度与高血压患病风险及血压水平之间的关联和剂量-反应关系。
结果：在校正协变量的回归模型中，与低浓度参照组相比，尿BPA高浓度组的高血压患病风险增加1.45(95%CI:1.07, 1.97)倍，收缩压和舒张压(systolic and diastolic blood pressure, SBP and DBP)分别增加3.12(95%CI:0.79, 5.44)mmHg和1.73(95%CI:0.34, 3.12)mmHg。与尿BPS低浓度组相比，尿BPS高浓度组的高血压患病风险增加1.45(95% CI: 1.05, 1.99)倍，SBP和DBP水平分别增加3.65(95%CI:1.26, 6.04)mmHg和1.62(95%CI:0.19, 3.05)mmHg。尿BPF浓度与高血压患病风险及血压水平之间的关联无统计学意义。限制性立方样条模型结果提示，尿BPA浓度与高血压患病风险及血压水平之间存在倒“U”型剂量-反应关系，尿BPS浓度与上述结局之间存在线性剂量-反应关系。此外，BPA及其替代物暴露与高血压患病风险的关联具有性别特异性。
结论：BPA和BPS暴露均与高血压患病风险及血压水平的增加有关，但两者具有不同的剂量-反应关系。
第二部分金属、双酚A及其替代物联合暴露与高血压的关联研究
目的：探讨金属、双酚A及其替代物单一暴露和联合暴露与高血压患病风险及血压水平的关联。
方法：采用横断面研究设计，在1224位研究对象中以尿中19种金属、BPA及其替代物浓度作为个体内暴露标记物，利用多元Logistic回归和线性回归模型分析多种污染物单一暴露和联合暴露与高血压患病风险及血压水平之间的关联。
结果：单一暴露模型结果表明，铁、砷、BPA和BPS暴露与高血压患病风险和DBP水平之间具有正向关联，铁、BPA和BPS暴露与SBP水平之间具有正向关联，硒暴露与SBP之间具有负向关联。联合暴露模型结果提示，较高的硒暴露可增强铁和BPA暴露对SBP的影响。
结论：铁、砷、BPA和BPS暴露均与高血压患病风险的增加有关。虽然硒暴露与SBP水平的下降有关，但是较高的硒暴露可增强铁和BPA暴露对SBP水平的影响。
第三部分候选基因多态性-双酚A及其替代物暴露交互作用与高血压的关联研究
目的：分析候选基因多态性、候选基因多态性-BPA及其替代物暴露交互作用与高血压患病风险的关联。
方法：采用病例对照研究设计，在439对原发性高血压病例和健康对照中，分析9个候选基因上的31个多态性位点与高血压的关联，并使用相乘交互模型、相加交互模型和多因子降维模型分析基因多态性与BPA及其替代物暴露交互作用对高血压的影响。
结果：研究结果表明，ESR1rs2234693、CATrs551929、MMP2rs243865和rs243866多态性位点、ESR1和MMP2基因的单体型均与高血压患病风险存在显著关联。在相乘交互模型中，CATrs4755374与BPA暴露的交互作用在多重校正前具有统计学意义；在相加交互模型中，与仅BPA暴露组相比，BPA暴露在ESR1rs2234693、VEGFArs2010963、MMP2rs243865和rs243866的显性基因型中对高血压患病风险的效应值均有不同程度的增加；在多因子降维模型中，CATrs10488736CC基因型和BPA暴露之间存在正向协同交互作用。
结论：ESR1、CAT和MMP2基因多态性与BPA暴露对高血压患病风险的影响具有潜在交互作用。