【摘 要】
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研究目的:下咽鳞状细胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma,HSCC）预后较差且无病生存期保持在较低水平。放疗是HSCC最重要的治疗方式之一,在保喉方面具有明显优势。随着放疗技术近几十年的不断探索,放疗效果虽得到进一步提升,但临床上仍有一定HSCC患者因治疗过程中出现放疗抵抗而导致肿瘤复发和转移。对于HSCC出现放疗抵抗的关键分子及机制目前仍不明确。本研
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研究目的:下咽鳞状细胞癌（hypopharyngeal squamous cell carcinoma,HSCC）预后较差且无病生存期保持在较低水平。放疗是HSCC最重要的治疗方式之一,在保喉方面具有明显优势。随着放疗技术近几十年的不断探索,放疗效果虽得到进一步提升,但临床上仍有一定HSCC患者因治疗过程中出现放疗抵抗而导致肿瘤复发和转移。对于HSCC出现放疗抵抗的关键分子及机制目前仍不明确。本研究的目的是利用蛋白组学对术后放疗后复发的肿瘤组织和原发肿瘤组织进行差异表达分析,并结合TCGA数据库以及构建放疗抵抗细胞系,探寻与HSCC放疗抵抗相关的核心分子和信号通路,以期为HSCC精准放疗提供依据。研究方法:1.通过蛋白组学技术筛选HSCC的原发肿瘤组织与对应的术后放疗后复发肿瘤组织之间差异表达的蛋白,并进行GO和KEGG生物信息学分析;2.通过TCGA数据库筛选头颈鳞癌（head and neck squamous cell carcinoma,HNSCC）中肿瘤组织与正常组织之间差异表达的基因,并进行GO和KEGG生物信息学分析。之后与蛋白组学筛选的差异蛋白进行比较,确定交集基因;3.通过射线反复间断照射构建Fa Du放疗抵抗（Fa Du Radioresistance,FR）细胞,利用平板克隆形成实验检测FR细胞的放疗抗性、Transwell实验检测FR细胞的迁移侵袭能力;4.q PCR检测Fa Du和FR细胞中交集基因的表达差异,进一步确定放疗抵抗相关的差异表达基因;5.Western Blot和免疫组化分别检测在细胞和组织中,放疗抵抗相关的差异表达基因的表达变化;6.通过q PCR初步探索差异表达基因所涉及功能通路上其它因子的表达变化。研究结果:1.通过蛋白组学技术构建了HSCC放疗抵抗差异表达蛋白谱:以原发肿瘤组织为对照,共筛选出52个差异蛋白,20个上调,32个下调。GO分析提示免疫球蛋白复合物等与HSCC放疗抵抗相关,KEGG分析提示差异蛋白主要富集在代谢通路、PI3K/Akt通路等方面;2.通过TCGA数据库构建了HNSCC的差异表达基因谱:以正常组织为对照,共筛选出5033个差异基因,2763个上调,2270个下调。GO分析提示细胞外基质、免疫球蛋白复合物、免疫球蛋白受体结合与HNSCC发生发展相关,KEGG分析提示差异蛋白主要富集在细胞周期、钙信号通路、ECM-受体相互作用、PI3K/Akt通路等方面;TCGA数据库筛选的差异基因与蛋白组学筛选的差异蛋白编码基因取交集,共筛选出6个交集基因,分别为ABLIM2、PTK7、LAMB3、SHMT1、NEXN、CES2;3.成功构建FR细胞:与Fa Du细胞相比,平板克隆形成实验提示FR细胞抵抗放疗能力更强;Transwell实验提示,FR细胞迁移侵袭能力亦更强;4.q PCR、Western Blot、免疫组化证实SHMT1在FR细胞、放疗后复发肿瘤组织中表达水平与蛋白组学研究中趋势相同,并验证了其所涉及功能通路上其它因子表达亦发生了相应变化,且变化趋势一致,确定SHMT1基因是影响HSCC放疗抵抗的重要因子。结论本研究发现SHMT1与HSCC放疗抵抗相关,有望成为HSCC放疗复发潜在的预警分子;初步分析SHMT1与PI3K/Akt/m TOR通路对一碳代谢的调节作用可能是HSCC放疗抵抗发生的重要研究方向。
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