【摘 要】
：
背景与目的:随着人们生活水平的不断提高和饮食习惯的变化,高血脂的发病率在逐年增加。血脂异常是一种代谢紊乱,它是心脑血管发病率和死亡率的主要危险因素,据统计,每年全世界有近两千万人死于动脉粥样硬化及其引起的心血管疾病。考虑到临床广泛应用的化学调血脂药物的安全性问题,越来越多的人把目光投向天然降血脂药物的开发和利用。研究证明刺芒柄花素类化合物具有降脂活性,本课题组对新型降脂类新药XH601进行药效学评
【基金项目】
：
科技部十二五“重大新药创制”科技重大专项课题子课题（2012ZX09103101-041）；
论文部分内容阅读
背景与目的:随着人们生活水平的不断提高和饮食习惯的变化,高血脂的发病率在逐年增加。血脂异常是一种代谢紊乱,它是心脑血管发病率和死亡率的主要危险因素,据统计,每年全世界有近两千万人死于动脉粥样硬化及其引起的心血管疾病。考虑到临床广泛应用的化学调血脂药物的安全性问题,越来越多的人把目光投向天然降血脂药物的开发和利用。研究证明刺芒柄花素类化合物具有降脂活性,本课题组对新型降脂类新药XH601进行药效学评价及作用机制初步探讨,以期为XH601未来的临床应用提供临床前药效学依据。方法:（1）体外培养3T3-L1细胞,MTT法探究XH601对3T3-L1细胞增殖的影响,油红-O染色法测定XH601对3T3-L1细胞分化产脂的作用。（2）金黄地鼠高脂模型法。50只雄性金黄地鼠随机分为正常组（n=10）和模型组（n=40）,正常组用普通饲料喂养,模型组连续8周用高脂饲料诱导建立高脂模型后,随机分为4组（n=10）:1.模型组（高脂饮食+橄榄油）;2.阳性对照组（高脂饮食+1.23mg/kg阿托伐他汀）;3.低剂量组（高脂饮食+20mg/kg XH601）;4.高剂量组（高脂饮食+50mg/kg XH601）。连续灌胃给药8周,空腹称重,眼球静脉丛取血,测定血清和肝脏脂质含量,解剖金黄地鼠测定肝脏和脂肪重量,HE染色和油红-O染色分析肝脏和脂肪组织病变。（3）采用RT-PCR的方法检测3T3-L1脂肪细胞中PPARs mRNA的表达;采用Western Blot的方法检测3T3-L1脂肪细胞和金黄地鼠脂肪组织中PPARs蛋白的表达。结果:（1）MTT实验表明,XH601明显抑制3T3-L1细胞的增殖,且抑制作用呈剂量依赖性,给药浓度为1× 10-5mol/L时,抑制率为4.33%,当浓度达到1 ×10-4mol/L 时,抑制率达到 73.73%。（2）油红-O染色实验证明,XH601剂量依赖性抑制3T3-L1分化产脂,当浓度为1 ×10-5mol/L时,XH601对3T3-L1增殖分化的抑制率为30.55%,当给药浓度达到1×10-4mol/L时,抑制率高达72.13%。（3）8周高脂饮食饲养可以明显升高金黄地鼠血清TC、TG、LDL-C、Apo-B及Apo-E的浓度,增加金黄地鼠的体重,肝脏和脂肪组织系数也明显增大,肝脏脂肪性病变显著,提示成功建立金黄地鼠高脂模型。（4）与模型组金黄地鼠相比,XH601药物治疗组金黄地鼠血清TC、TG、LDL-C、Apo-B及Apo-E水平明显下降（P＜0.05）,血清HDL-C含量明显升高（P＜0.05）。同时,XH601可以明显降低金黄地鼠肝脏中TC和TG含量（P＜0.05）。（5）与模型组相比,XH601治疗8周后,金黄地鼠血清AST和ALT水平明显下降（P＜0.05）,高剂量组金黄地鼠肝脏系数同模型组相比下降了 16.87%（P＜0.05）。解剖学检查和HE染色发现,XH601给药组金黄地鼠肝脏脂变程度得到明显改善。肝脏油红-O染色发现XH601给药组阳性染色面积明显少于模型组。（6）与高脂模型组相比,XH601低剂量组和高剂量组金黄地鼠总脂肪指数分别降低了 17.30%（P＜0.05）和16.82%（P＜0.05）,同时,XH601可明显降低金黄地鼠相对附睾脂肪重量（P＜0.05）。HE染色发现,脂肪细胞体积明显小于模型组,且胞质中脂滴较小。（7）XH601可以显著上调3T3-L1脂肪细胞中PPARα和PPARβ/δ mRNA和蛋白的表达（P＜0.01）,且作用呈剂量依赖性;XH601可以明显促进金黄地鼠脂肪组织中PPARα和PPARβ/δ蛋白的表达（P＜0.05）;XH601对PPARγ未表现出明显的调节作用。结论:XH601通过上调脂肪细胞和脂肪组织中PPARα和PPARβ/δ表达,抑制脂肪细胞中的分化产脂量,减少脂肪细胞增殖从而抑制脂肪组织蓄积,增加脂质代谢而降低血清脂质含量;还明显改善了脂肪肝症状,弥补了他汀类药物损害肝细胞的副作用,表现出一定的保肝护肝作用,为预防及治疗高脂血症及相关心脑血管疾病提供了新的治疗途径。
其他文献
芒柄花素磺酸钠为天然异黄酮经结构改造的全新化合物,已完成的药理药效学试验很好的证实了其在脑血管中的药理活性,安全性优于其它溶栓药和抗血栓药。本课题对芒柄花素磺酸钠原料药进行了质量研究,完成了质量标准的制订。我们从芒柄花素花素磺酸钠的起始物料到终产品进行了严格全面的质量控制,首先建立了测定起始物料-1和起始物料-2高效液相色谱法,并确定了相应的质量标准。同时对芒柄花素磺酸钠原料药进行了质量研究,考察
静脉血栓栓塞包括深静脉血栓和肺栓塞,是常见的血管疾病,严重危害人类健康。利伐沙班是全球首个口服Xa因子抑制剂,主要用于膝关节和髋关节置换术后患者静脉血栓栓塞。与传统药物相比,利伐沙班具有高度选择性,口服方便,起效迅速,治疗窗宽,生物利用度高,与食物药物相互作用小,具有良好的有效性和安全性。但目前文献的合成路线存在收率较低,后处理比较复杂等缺点。因此,对利伐沙班的合成及每步反应的工艺优化的研究显得尤
＜正＞智能水表应用，不仅提高了计量的精准度，还能实现用水监测，具有重要意义。然而智能水表应用还存在部分问题，需加以完善和优化。现针对智能水表应用问题，采取实践与总结分析的方法，展开具体的论述，提出解决的策略。本文首先概述了智能水表应用的背景，其次结合实践分析智能水表应用存在的问题，最后提出了解决方案。科技不断I创新和发展，涌现出很多智能化技术手段，例如NB-OT、大数据、物联网等，为城市智慧发展提
为推广民用智能水表在供水行业中的应用,以上海为例,对照电表、燃气智能表应用现状,分析了现阶段民用智能水表的计量管理方式、延期使用可行性分析和成本控制策略。超期民用智能水表总体合格率约为75.8%,超期不合格的主要类型为密封性和示值误差不合格。同时,文章从拆分智能水表计量部分和数据传输模块、兼容常用通讯网络、故障汇总收集3个方面给出了降低智能水表使用成本的建议。现阶段民用智能水表以NB-IoT无线远
研究发现,δ-受体基因敲除小鼠在保留对吗啡镇痛活性的同时不产生吗啡的耐受性。用δ-受体拮抗剂选择性地封闭δ-受体可大大降低吗啡的耐受性和躯体依赖性。同样,δ-受体拮抗剂也可抑制吗啡精神依赖的产生。药理学测试结果显示,一个兼具μ-受体激动活性和δ-受体拮抗活性的阿片配体具有较低的耐受性、躯体和精神依赖性。在内吗啡肽（Tyr-Pro-Phe/Trp-Phe-NH2）的1、3-位引入侧链具有较大基团的芳
高吸水树脂具有吸水能力和保水能力,经过数十年发展已在农林园艺、土木建筑、石油化工、医疗卫生等领域得到广泛应用。然而,随着人们生活水平的提高,资源、环境意识的增强,除生物降解能力之外,当今人们都在追求耐盐性更好、力学强度更高、生产成本更低的高吸水树脂,旨在进一步推动吸水树脂的发展和应用。为了节约资源、保护环境,降低成本、提高综合性能,需对高吸水树脂进行优化改性。本论文以粘胶纤维生产过程中产生的半纤维
胡椒基丁醚,又名增效醚,主要用于除虫菊酯类农药的增效剂,是联合国粮农组织唯一认可的高效、无毒、广谱农药增效剂,在防治粮棉害虫、植物害虫、林木害虫等方面广泛应用。在总结胡椒基丁醚及其中间体的合成方法基础上,本文提出了以1,2-亚甲二氧基苯,也就是胡椒环为起始原料,经Friedel-Crafts酰基化、催化氢解、Blanc氯甲基化和Willamson醚化四步反应合成胡椒基丁醚的工艺路线。该工艺以石化资
米诺环素（Minocycline）,又称美满环素或二甲胺四环素,是第二代四环素类抗菌药物。其作用机理是与t RNA结合,抑制肽链增长,达到抑菌的效果。米诺环素分两部分合成,第一部分为关键中间体6-去甲基-6-脱氧四环素的合成。其合成以去甲基金霉素为原料,在催化剂作用下,以低级醇为溶剂,通过氢解反应脱去7位上的氯和6位上的羟基后得到6-去甲基-6-脱氧四环素。在该合成工艺中存在收率低、转化率低、成本
目的:通过研究癌基因PRAF2在食管鳞癌组织中差异表达与患者生存期的关系,评价PRAF2作为生物标志物对食管鳞癌的预后预测作用;进一步在细胞水平研究PRAF2对食管鳞癌细胞增殖、侵袭、转移和凋亡的影响,评价其作为潜在药物阻断靶点的应用价值。方法:1.临床回顾性研究:应用qPCR检测了77例食管鳞癌组织与对应癌旁组织中PRAF2的表达水平,分析其与患者预后生存期、临床病理特征的关系;2.细胞水平实验
临床试验是探索新药安全性和有效性的重要手段,为了确保临床试验结果的准确可靠、科学可信,保证临床试验执行过程的规范性,保障受试者的合法权益,必须进行科学、合理的管理。传统的纸质化项目管理模式工作滞后、效率低下,容易影响临床试验操作行为的规范性及试验数据结果的质量;随着电子技术的发展,临床试验的信息化水平得以提高,越来越多的单位、机构采用项目管理系统管理临床研究。临床试验项目管理系统有助于实现项目的实